Para Ilmuwan Telah Membuktikan Bahwa COVID-19 Parah Adalah Penyakit Trombotik

Para ilmuwan dari Universitas São Paulo telah menemukan bahwa COVID-19 yang parah terutama disebabkan oleh kerusakan pada pembuluh darah kecil di paru-paru, akibat infeksi SARS-CoV-2.

Terbentuknya bekuan darah (trombosis) di pembuluh darah kecil di paru-paru merupakan akibat awal yang serius COVID 19sering kali mendahului kesulitan bernapas yang disebabkan oleh kerusakan parah pada kantung udara, menurut sebuah penelitian di Brasil yang dilaporkan dalam sebuah artikel yang diterbitkan di Jurnal Fisiologi Terapan. Pemeriksaan post-mortem terhadap sembilan orang yang meninggal karena COVID-19 parah menunjukkan pola perubahan struktur pembuluh darah paru dan trombosis yang berbeda.

Untuk pertama kalinya, artikel ini menjelaskan aspek sub-seluler dari kerusakan endotel dan fenomena trombotik terkait yang disebabkan oleh infeksi. Laporan ini mendokumentasikan dampak peradangan akut pada sirkulasi mikrovaskuler paru sebagai faktor kunci dalam kasus COVID-19 yang parah, sehingga berkontribusi pada pemahaman yang lebih mendalam tentang patofisiologi penyakit ini dan pengembangan strategi terapi baru.

“Studi ini memberikan bukti akhir dari apa yang telah kami tunjukkan sejak awal pandemi – bahwa COVID-19 yang parah adalah penyakit trombotik. Itu virus SARS-CoV-2 mempunyai tropisme untuk (berminat) endotelium, lapisan sel yang melapisi pembuluh darah. Ketika menyerang sel-sel endotel, pertama-tama ia mempengaruhi sirkulasi mikrovaskuler. Masalahnya dimulai di kapiler paru-paru (Pembuluh darah kecil yang mengelilingi alveoli), diikuti dengan pembekuan di pembuluh darah yang lebih besar yang dapat mencapai organ lain,” kata ahli paru Elnara Negri, penulis pertama artikel tersebut dan profesor di Fakultas Kedokteran Universitas São Paulo (FM-USP). Dia adalah salah satu peneliti pertama di dunia yang mencapai kesimpulan bahwa COVID-19 yang parah adalah penyakit trombotik.

Dalam studi yang didukung FAPESP, para peneliti menggunakan transmisi dan pemindaian mikroskop elektron untuk mengamati efek virus pada sel endotel paru-paru dari pasien COVID-19 parah yang meninggal di Rumah Sakit das Clínicas, sebuah kompleks rumah sakit yang dioperasikan oleh FM-USP. .

Sembilan sampel yang diperoleh melalui otopsi invasif minimal menunjukkan tingginya prevalensi mikroangiopati trombotik – pembekuan darah mikroskopis di arteri kecil dan kapiler yang dapat menyebabkan kerusakan organ dan cedera jaringan iskemik. Sampel berasal dari pasien yang dirawat di rumah sakit antara bulan Maret dan Mei 2020, memerlukan intubasi dan perawatan intensif, serta meninggal karena hipoksemia refrakter dan gagal napas akut.

Perlu dicatat bahwa tidak ada pasien yang termasuk dalam penelitian ini yang diobati dengan antikoagulan, karena hal ini bukan bagian dari protokol pengobatan COVID-19 pada saat itu. Vaksin COVID-19 juga tidak tersedia pada periode ini.

pelepasan glikokaliks endotel

Negri menjelaskan, endotelium sendiri ditutupi oleh lapisan glikoprotein mirip gel yang disebut glikokaliks, yang berfungsi sebagai penghalang untuk mengatur akses makromolekul dan sel darah ke permukaan endotel. Penghalang ini mencegah pembekuan di pembuluh darah dengan menghambat interaksi trombosit dengan endotel.

“Studi sebelumnya yang dilakukan oleh Helena Nader di UNIFESP (Universitas Federal São Paulo) menunjukkan bahwa SARS-CoV-2 menyerang sel terutama dengan mengikat reseptor ACE-2 (protein pada permukaan berbagai jenis sel, termasuk sel epitel dan endotel pada sistem pernapasan) tetapi sebelumnya terikat pada heparan sulfat (sebuah polisakarida), komponen utama glikokaliks dalam sel endotel. Ketika menyerang endotel, hal ini memicu pelepasan dan penghancuran glikokaliks, mengakibatkan paparan jaringan dan koagulasi intravaskular. “Prosesnya dimulai dari mikrosirkulasi,” jelas Negri.

Karena virus ini awalnya bekerja pada mikrosirkulasi paru, tes kontras yang dilakukan selama pandemi untuk menyelidiki adanya gumpalan darah di pembuluh darah yang lebih besar pada pasien COVID-19 yang parah gagal mendeteksi masalah tersebut pada tahap awal, tambahnya. Namun, disfungsi endotel merupakan fenomena utama pada COVID-19 karena berhubungan langsung dengan aktivasi respons inflamasi yang merupakan ciri khas penyakit ini.

“Invasi virus secara besar-besaran dan penghancuran endotel menghancurkan penghalang endotel dan mengganggu perekrutan sel kekebalan yang bersirkulasi, mengaktifkan jalur yang terkait dengan trombogenesis dan peradangan,” katanya.

Dalam studi tersebut, para peneliti menemukan bahwa cedera endotel cenderung mendahului dua proses umum dalam kasus gangguan pernafasan: kebocoran membran alveolar-kapiler yang signifikan, dan akumulasi fibrin intra-alveolar (terkait dengan pembekuan darah dan penyembuhan luka).

Sebuah studi oleh kelompok yang sama di FM-USP, dipimpin oleh Thais Mauad dan mencakup transkriptomik (analisis semua RNA transkrip, coding, dan non-coding), menunjukkan bahwa beberapa jalur yang berhubungan dengan pembekuan darah dan aktivasi trombosit diaktifkan sebelum peradangan terjadi pada paru-paru pasien dengan kerusakan alveolar.

Analisis tersebut juga menegaskan bahwa pembekuan bukanlah proses normal yang dipicu oleh aktivasi faktor koagulasi. “Pada COVID-19, pembekuan disebabkan oleh cedera endotel dan diperburuk oleh NETosis (mekanisme kekebalan yang melibatkan kematian sel terprogram melalui pembentukan perangkap ekstraseluler neutrofil atau NET), sel darah merah dismorfik dan aktivasi trombosit yang membuat darah menjadi lebih kental dan menyebabkan banyak komplikasi,” kata Negri.

Ketika darah kental dan sangat trombogenik, tambahnya, pasien harus tetap terhidrasi, sedangkan kerusakan alveolar difus pada sindrom gangguan pernapasan akut karena penyebab lain memerlukan pengurangan hidrasi. Selain itu, pengaturan waktu dan kontrol ketat terhadap antikoagulasi juga menjadi hal mendasar, tegasnya.

Penelitian lain yang dilakukan oleh kelompok peneliti yang sama, termasuk Marisa Dolhnikoff dan Elia Caldini, menunjukkan bahwa kerusakan paru-paru pada pasien COVID-19 yang parah berhubungan dengan tingkat NETosis: semakin tinggi tingkat NET pada jaringan paru-paru yang diperoleh melalui otopsi, semakin besar pula tingkat NETosis pada pasien tersebut. juga kerusakan paru-paru. rusak.

Negri mengatakan dia mulai mencurigai adanya hubungan antara COVID-19 dan trombosis pada awal pandemi ketika dia melihat fenomena yang mengingatkan pada pengalamannya sekitar 30 tahun lalu dengan pasien yang mengalami pembekuan mikrovaskuler setelah operasi jantung terbuka dengan sirkulasi ekstrakorporeal dan oksigenator gelembung. , tidak lagi digunakan karena menyebabkan kerusakan endotel.

“Teknik ini banyak digunakan 30 tahun lalu, namun menyebabkan cedera paru-paru yang sangat mirip dengan yang terlihat pada COVID-19. Jadi saya sudah melihatnya. “Selain cedera paru, kesamaan lainnya adalah terjadinya fenomena trombotik perifer, seperti jari kaki merah misalnya,” ujarnya.

“Saat timbulnya COVID-19 yang parah terjadi, penurunan kadar oksigen darah disebabkan oleh trombosis kapiler paru. Awalnya, tidak ada penumpukan cairan di paru-paru, yang tidak 'jenuh' dan tidak kehilangan kepatuhan atau elastisitasnya. Artinya, paru-paru pada pasien COVID-19 tahap awal dan parah tidak terlihat seperti spons yang penuh cairan, seperti pada sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS) sabar. Sebaliknya, kegagalan pernapasan yang terkait dengan COVID-19 yang parah menyebabkan dehidrasi pada paru-paru. Alveoli terisi udara tetapi oksigen tidak dapat masuk ke aliran darah karena pembekuan kapiler. Hal ini menyebabkan apa yang kita sebut 'happy hypoxia', yaitu pasien tidak mengalami sesak napas dan tidak menyadari bahwa saturasi oksigennya sangat rendah.”

Saat mengamati intubasi pasien COVID-19 yang parah, Negri menyadari bahwa pengobatan terhadap kasus-kasus ini harus benar-benar berbeda dari apa yang dilakukan pada awal pandemi. “Rahasia pengobatan pasien COVID-19 yang parah adalah menjaga mereka tetap terhidrasi dan menggunakan antikoagulan dengan dosis yang tepat, artinya dosis yang dibutuhkan di lingkungan rumah sakit pada awal desaturasi oksigen, yaitu rendahnya kadar oksigen dalam darah,” dia dikatakan. “Setelah itu, dosis terapi antikoagulan harus dihitung setiap hari berdasarkan pemeriksaan darah, selalu di lingkungan rumah sakit untuk menghindari risiko perdarahan. Profilaksis diperlukan rata-rata empat hingga enam minggu setelah keluar dari rumah sakit karena itulah waktu yang dibutuhkan endotel untuk beregenerasi.”

Protokol hidrasi dan anti-koagulasi ini diperlukan karena, berbeda dengan jenis ARDS lainnya di mana oksigen di paru-paru dicegah memasuki aliran darah terutama karena peradangan alveolar, kerusakan pada endotel kapiler paru merupakan hambatan utama pada tahap awal dan parah. tahapan COVID-19. dia menjelaskan.

“Tidak ada yang mengetahui perbedaan antara COVID-19 dan jenis ARDS lainnya pada awal pandemi. Inilah sebabnya mengapa begitu banyak pasien Italia meninggal di ICU (unit perawatan intensif), Misalnya. “Protokol pengobatan yang digunakan saat itu berbeda,” kenangnya.

Pada tahun 2020, sebelum penelitian tersebut dilaporkan Jurnal Fisiologi Terapan, Negri dan kelompoknya telah mengamati bahwa penggunaan antikoagulan heparin meningkatkan saturasi oksigen pada pasien kritis. Pada tahun 2021, bekerja sama dengan rekan-rekan di beberapa negara, mereka melakukan uji klinis acak yang berhasil menunjukkan bahwa pengobatan dengan heparin mengurangi angka kematian akibat COVID-19 yang parah. Temuan ini dipublikasikan di Jurnal Medis Inggris.

“Studi ini membantu membawa perubahan global dalam pedoman pengobatan COVID-19 dengan menunjukkan bahwa risiko kematian akibat COVID-19 turun 78% ketika anti-koagulasi dimulai pada pasien yang memerlukan suplementasi oksigen tetapi belum berada dalam perawatan intensif,” kata Negri. . .

Disfungsi endotel harus segera ditangani pada kasus COVID-19 yang parah, dengan menggunakan antikoagulan, jelasnya. “Pembekuan darah harus dihentikan sesegera mungkin untuk mencegah berkembangnya gangguan pernafasan akut dan akibat lain dari penyakit ini, seperti masalah yang sekarang dikenal sebagai long COVID,” ujarnya.

Sebuah artikel baru-baru ini diterbitkan di Obat Alami oleh para peneliti yang berafiliasi dengan institusi di Inggris memperkuat sifat trombotik penyakit ini, melaporkan sebuah penelitian yang menunjukkan bahwa satu-satunya penanda prognostik jangka panjang COVID yang teridentifikasi adalah fibrinogen dan D-dimer, yaitu protein yang terkait dengan koagulasi.

“Studi ini menunjukkan bahwa COVID jangka panjang disebabkan oleh trombosis yang tidak diobati secara memadai. “Masalah mikrosirkulasi ini bisa menetap di beberapa organ, antara lain otak, jantung, dan otot, seolah-olah pasien mengalami serangan jantung ringan,” kata Negri.

Referensi: “Karakterisasi ultrastruktur kerusakan mikrovaskuler alveolar pada gagal napas COVID-19 yang parah” oleh Elnara Marcia Negri, Marlene Benchimol, Thais Mauad, Amaro Nunes Duarte-Neto, Maiara Gottardi, Luiz Fernando Ferraz da Silva, Paulo Hilario Nascimento Saldiva, Marisa Dolhnikoff , Wanderley de Souza dan Elia Garcia Caldini, 1 Oktober 2023, Jurnal Fisiologi Terapan.
DOI: 10.1152/japplphysiol.00424.2023

“Profil biomarker darah akut memprediksi defisit kognitif 6 dan 12 bulan setelah rawat inap akibat COVID-19” oleh Maxime Taquet, Zuzanna Skorniewska, Adam Hampshire, James D. Chalmers, Ling-Pei Ho, Alex Horsley, Michael Marks, Krisnah Poinasamy, Betty Raman, Olivia C. Leavy, Matthew Richardson, Omer Elneima, Hamish JC McAuley, Aarti Shikotra, Amisha Singapuri, Marco Sereno, Ruth M. Saunders, Victoria C. Harris, Linzy Houchen-Wolloff, Neil J. Greening, Parisa Mansoori, Ewen M. Harrison, Annemarie B. Docherty, Nazir I. Lone, Jennifer Quint, Naveed Sattar, Christopher E. Brightling, Louise V. Wain, Rachael E. Evans, John R. Geddes, Paul J. Harrison dan Kelompok Kolaborasi Studi PHOSP- COVID , 31 Agustus 2023, Obat Alami.
DOI: 10.1038/s41591-023-02525-y

Studi ini didanai oleh São Paulo Research Foundation.