Para peneliti telah menemukan cara baru untuk meningkatkan pertahanan tubuh terhadap penyakit neurodegeneratif dengan mencegah degradasi Nrf2, yang berpotensi memperlambat perkembangan penyakit seperti Alzheimer dan Parkinson. Kredit: SciTechDaily.com
Sebuah studi inovatif memperkenalkan metode baru yang menargetkan protein 'yang tidak dapat diobati' untuk melawan penyakit neurodegeneratif dengan meningkatkan pertahanan antioksidan seluler, sehingga menawarkan harapan baru untuk kemajuan pengobatan.
Peneliti dipimpin oleh Universitas Barat Laut dan Universitas Wisconsin-Madison telah memperkenalkan pendekatan perintis yang bertujuan memerangi penyakit neurodegeneratif seperti Alzheimer Penyakit Parkinson, dan Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS).
Dalam sebuah studi baru, para peneliti menemukan cara baru untuk meningkatkan respon antioksidan tubuh, yang sangat penting untuk perlindungan sel terhadap stres oksidatif yang terlibat dalam banyak penyakit neurodegeneratif.
Studi ini dipublikasikan 16 Februari di jurnal Materi Lanjutan.
Nathan Gianneschi, Profesor Kimia Jacob & Rosaline Cohn di Sekolah Tinggi Seni dan Sains Weinberg Northwestern dan anggota Institut Internasional untuk Nanoteknologi, memimpin penelitian bersama Jeffrey A. Johnson dan Delinda A. Johnson dari Universitas Wisconsin-Madison School Farmasi.
Protein adalah polimer alami yang mengatur proses biologis di setiap tingkat. Sebuah studi baru menyajikan protein buatan yang dibuat menggunakan polimer modern dan presisi untuk mengintervensi dan mengubah proses alami yang mengarah pada cara-cara baru dalam mengembangkan terapi. Kredit: Universitas Northwestern/Universitas Wisconsin
Menargetkan Penyakit Neurodegeneratif
Penyakit Alzheimer, ditandai dengan akumulasi plak beta-amiloid dan protein tau yang kusut; Penyakit Parkinson, yang dikenal dengan hilangnya neuron dopaminergik dan adanya badan Lewy; dan ALS, yang melibatkan degenerasi neuron motorik, semuanya memiliki kesamaan bahwa stres oksidatif berkontribusi terhadap patologi penyakit.
Studi ini berfokus pada mengganggu interaksi protein-protein (PPI) Keap1/Nrf2, yang berperan dalam respons antioksidan tubuh. Dengan mencegah degradasi Nrf2 melalui penghambatan selektif interaksinya dengan Keap1, penelitian ini menjanjikan untuk mengurangi kerusakan sel yang mendasari kondisi yang melemahkan ini.
“Kami telah menetapkan Nrf2 sebagai target utama pengobatan penyakit neurodegeneratif selama dua dekade terakhir, namun pendekatan baru untuk mengaktifkan jalur ini sangat menjanjikan untuk mengembangkan terapi pengubah penyakit,” kata Jeffrey Johnson.
Keterbatasan Terapi Saat Ini
Tim peneliti berupaya mengatasi salah satu aspek paling menantang dalam pengobatan penyakit neurodegeneratif: penargetan PPI yang tepat di dalam sel. Metode tradisional, termasuk penghambat molekul kecil dan terapi berbasis peptida, telah gagal karena kurangnya spesifisitas, stabilitas, dan serapan seluler.
Studi ini memperkenalkan solusi inovatif: polimer mirip protein, atau PLP, adalah arsitektur makromolekul sikat berdensitas tinggi yang disintesis melalui polimerisasi metatesis pembukaan cincin (ROMP) dari monomer berbasis norbornenil-peptida. Struktur globular dan proteomimetik ini memiliki rantai samping peptida bioaktif yang dapat menembus membran sel, menunjukkan stabilitas luar biasa, dan tahan terhadap proteolisis.
Pendekatan yang ditargetkan untuk menghambat PPI Keap1/Nrf2 merupakan lompatan maju yang signifikan. Dengan mencegah Keap1 menandai Nrf2 untuk degradasi, Nrf2 terakumulasi di dalam nukleus, mengaktifkan Elemen Respon Antioksidan (ARE) dan mendorong ekspresi gen detoksifikasi dan antioksidan. Mekanisme ini secara efektif meningkatkan respons antioksidan seluler, memberikan strategi terapi yang ampuh melawan stres oksidatif yang terlibat dalam banyak penyakit neurodegeneratif.
Inovasi Dibalik Polimer Mirip Protein
PLP, yang dikembangkan oleh tim Gianneschi, dapat mewakili terobosan signifikan dalam menghentikan atau membalikkan kerusakan yang memberikan harapan untuk perbaikan pengobatan dan hasil.
Berfokus pada tantangan pengaktifan proses yang penting bagi respons antioksidan tubuh, penelitian tim menawarkan solusi baru. Tim ini menyediakan metode yang ampuh dan selektif yang memungkinkan peningkatan perlindungan sel dan menawarkan strategi terapi yang menjanjikan untuk berbagai penyakit termasuk kondisi neurodegeneratif.
“Melalui kimia polimer modern, kita dapat mulai berpikir untuk meniru protein kompleks,” kata Gianneschi. “Janjinya terletak pada pengembangan modalitas baru untuk desain terapi. Ini bisa menjadi cara untuk mengobati penyakit seperti Alzheimer dan Parkinson, dimana pendekatan tradisional masih sulit dilakukan.”
Pendekatan ini tidak hanya mewakili kemajuan signifikan dalam menargetkan faktor transkripsi dan protein yang tidak terregulasi, namun juga menunjukkan keserbagunaan dan potensi teknologi PLP untuk merevolusi pengembangan terapi. Modularitas dan kemanjuran teknologi dalam menghambat interaksi Keap1/Nrf2 menggarisbawahi potensi dampaknya sebagai terapi, tetapi juga sebagai alat untuk mempelajari biokimia dari proses-proses ini.
Kolaborasi Pikiran
Menyoroti sifat kolaboratif dari penelitian ini, tim Gianneschi berkolaborasi dengan para ahli dari berbagai disiplin ilmu, menggambarkan potensi besar dalam menggabungkan ilmu material dengan biologi seluler untuk mengatasi tantangan medis yang kompleks.
“Kami dihubungi oleh Profesor Gianneschi dan rekannya yang mengusulkan penggunaan teknologi PLP baru ini pada penyakit neurodegeneratif karena penelitian kami sebelumnya tentang Nrf2 dalam model penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, ALS, dan penyakit Huntington,” kata Jeffrey Johnson. “Kami belum pernah mendengar pendekatan aktivasi Nrf2 ini dan segera setuju untuk memulai upaya kolaboratif yang menghasilkan data dan publikasi luar biasa ini.”
Kemitraan ini menggarisbawahi pentingnya penelitian interdisipliner dalam mengembangkan modalitas terapi baru.
Dampak
Dengan perkembangan teknologi inovatif ini, Gianneschi dan rekan-rekannya di Institut Internasional untuk Nanoteknologi dan Lab Johnson di Universitas Wisconsin-Madison, tidak hanya memajukan bidang kimia obat, mereka juga membuka jalur baru untuk memerangi beberapa penyakit. . penyakit neurodegeneratif paling menantang dan menghancurkan yang dihadapi masyarakat saat ini. Seiring kemajuan penelitian ini menuju penerapan klinis, penelitian ini mungkin akan segera menawarkan harapan baru bagi mereka yang menderita penyakit stres oksidatif seperti penyakit Alzheimer dan Parkinson.
“Dengan mengendalikan material pada skala nanometer, kami membuka kemungkinan baru dalam memerangi penyakit yang lebih umum terjadi, namun masih belum dapat diobati,” kata Gianneschi. “Studi ini hanyalah permulaan. Kami sangat gembira dengan kemungkinan-kemungkinan ini seiring kami terus mengeksplorasi dan memperluas pengembangan obat-obatan makromolekul, yang mampu meniru berbagai aspek protein menggunakan platform PLP kami.”
Referensi: “Menghambat Interaksi Protein-Protein Keap1/Nrf2 dengan Polimer Mirip Protein” oleh Kendal P. Carrow, Haylee L. Hamilton, Madeline P. Hopps, Yang Li, Baofu Qiao, N. Connor Payne, Matthew P. Thompson, 2005 ; 19. Xiaoyu Zhang, Assa Magassa, Mara Fattah, Shivangi Agarwal, Michael P. Vincent, Marina Buyanova, Paul A. Bertin, Ralph Mazitschek, Monica Olvera de la Cruz, Delinda A. Johnson, Jeffrey A. Johnson, dan Nathan C. Gianneschi Januari 2024, Materi Lanjutan.
DOI: 10.1002/adma.202311467
NewsRoom.id
