Sebuah penelitian mengungkapkan bahwa Entresto, obat gagal jantung, dapat mengganggu tes diagnostik penyakit Alzheimer dengan mengubah rasio Aβ42/Aβ40 plasma secara signifikan, yang berpotensi menyebabkan diagnosis AD positif palsu. Temuan ini memerlukan interpretasi yang cermat terhadap tes darah AD pada pasien yang diobati dengan Entresto.
Alzheimer penyakit (AD) dikaitkan dengan akumulasi protein berbahaya di otak, terutama kumpulan β-amiloid (Aβ) yang dikenal sebagai plak, yang merupakan pusat patologi penyakit. Entresto (sacubitril/valsartan) adalah kombinasi penghambat neprilysin dan penghambat reseptor angiotensin, yang disetujui untuk pengobatan gagal jantung.
Kekhawatiran dikemukakan oleh FDA bahwa pengobatan penghambatan neprilysin ini dapat meningkatkan risiko DA karena neprilysin adalah salah satu enzim utama yang bertanggung jawab untuk menurunkan Aβ di otak. Uji coba PERSPECTIVE (NCT02884206) menunjukkan bahwa pengobatan inhibitor neprilysin selama 3 tahun tidak dikaitkan dengan peningkatan akumulasi Aβ, seperti yang ditentukan oleh PET, atau dengan penurunan kognitif, dan ini meyakinkan.
Tes yang kurang invasif dan kontroversial
Inisiasi pengobatan yang memodifikasi penyakit (imunoterapi anti-amiloid) memerlukan pengujian diagnostik yang tepat untuk memverifikasi keberadaan amiloidosis otak. Meskipun metode cairan serebrospinal (CSF) dan PET yang disetujui FDA tersedia, tes skrining yang kurang invasif dan lebih mudah diakses akan menyederhanakan pemeriksaan diagnostik dan manajemen pasien. Tes darah disebut plasma Rasio Aβ dalam penelitian ini ditemukan memiliki kinerja tinggi untuk mendeteksi amiloidosis otak, dan tes ini saat ini ditawarkan untuk penggunaan klinis pada pasien dengan gangguan kognitif di AS.
Wagner S. Brum, Henrik Zetterberg, Kaj Blennow, Akademi Sahlgrenska di Universitas Gothenburg. Kredit: Universitas Gothenburg
Namun, “perubahan lipat” (perbedaan nilai Aβ plasma antara pasien DA dan lansia sehat) sangat kecil, dengan penurunan DA hanya sekitar 10-12%. Hal ini mungkin disebabkan oleh fakta bahwa Aβ dalam darah sebagian besar berasal dari jaringan perifer, sehingga mengaburkan sinyal otak. Perubahan kecil menunjukkan ketahanan klinis yang buruk dari tes ini, sehingga menimbulkan perdebatan mengenai apakah tes ini cocok untuk penggunaan klinis atau tidak.
Perubahan terlihat jelas pada semua pasien yang menggunakan Entresto
Studi ini menilai efek pengobatan selama 52 minggu dengan kombinasi sacubitril inhibitor neprilysin dan valsartan penghambat reseptor angiotensin (sacubitril/valsartan, Entresto) vs. valsartan saja pada biomarker darah AD dalam uji klinis (NCT035525575) pada 92 pasien dengan gagal jantung. Pada minggu ke 26, dan bertahan pada minggu ke 52, plasma Aβ42 dan Aβ40 meningkat secara nyata setelah penghambatan neprilysin.
Namun, peningkatan yang lebih nyata pada Aβ40 dibandingkan Aβ42 mengakibatkan penurunan rasio Aβ plasma sebesar 32-34%, yaitu membuat pasien yang diobati dengan sacubitril/valsartan memberikan hasil positif palsu pada tes Aβ plasma. Perubahan nyata ini ditemukan pada semua pasien yang menggunakan Entresto. Tidak ada perubahan yang ditemukan pada biomarker darah AD lainnya (pTau217, pTau181, GFAP, atau NFL).
Yang penting, penelitian ini menyoroti bahwa obat-obatan yang biasa digunakan pada lansia mengacaukan rasio Aβ plasma, sebuah tes darah AD yang disengketakan. Faktanya, pengobatan sacubitril/valsartan berdampak pada rasio Aβ42/Aβ40 plasma lebih dari 3 kali lipat lebih besar (pengurangan >30%) dibandingkan perubahan rata-rata yang terlihat pada pasien DA (pengurangan ~10%). Terdapat lebih dari 5 juta orang di AS yang mengidap DA dan jumlah yang hampir sama menderita gagal jantung. Yang penting, sekitar 40% pasien gagal jantung juga mengalami gangguan kognitif, sehingga mereka berpotensi memenuhi syarat untuk menjalani tes darah Aβ.
Dapat menyebabkan kesalahan klasifikasi
Pengujian plasma Aβ42/Aβ40 tersedia secara klinis di AS. Oleh karena itu, kami merekomendasikan kehati-hatian ketika menafsirkan hasil pada pasien yang menerima sacubitril/valsartan, karena penurunan rasio yang diamati dapat menyebabkan kesalahan klasifikasi pasien sebagai pasien positif plak Aβ (dan karenanya menderita DA).
Selain itu, dari sudut pandang ilmiah, temuan ini memerlukan evaluasi ulang terhadap makalah yang diterbitkan mengenai pengujian Aβ plasma, untuk menyesuaikan hasil setelah menghilangkan potensi positif palsu (pasien yang memakai Entresto). Dari sudut pandang klinis dan alasan etis, temuan ini juga menunjukkan bahwa pasien yang telah menjalani tes Aβ plasma dalam rutinitas klinis harus dihubungi untuk mengklarifikasi apakah mereka sedang menjalani pengobatan Entresto pada saat pengambilan sampel darah dan dengan demikian mungkin mendapatkan hasil positif palsu. hasil. hasil tes.
Referensi: “Pengaruh Penghambatan Neprilysin pada Biomarker Plasma Penyakit Alzheimer: Analisis Sekunder dari Uji Klinis Acak” oleh Wagner S. Brum, Kieran F. Docherty, Nicholas J. Ashton, Henrik Zetterberg, Oskar Hansson, John JV McMurray dan Kaj Blennow , 18 Desember 2023, Neurologi JAMA.
DOI: 10.1001/jamaneurol.2023.4719
NewsRoom.id
