Sebuah studi dari Tokyo University of Science menunjukkan bahwa menargetkan reseptor delta opioid (DOP) di jalur PL-BLA otak dengan agonis KNT-127 dapat secara signifikan mengurangi perilaku seperti kecemasan pada tikus, sehingga membuka jalan bagi pengobatan gangguan kecemasan baru. Kredit: SciTechDaily.com
Studi mengungkapkan peran mekanistik reseptor opioid delta dan jalur saraf spesifik yang terlibat dalam perilaku seperti kecemasan pada tikus.
Gangguan yang berhubungan dengan kecemasan dapat berdampak besar pada kesehatan mental dan kualitas hidup individu yang terkena dampaknya. Memahami sirkuit saraf dan mekanisme molekuler yang memicu kecemasan dapat membantu pengembangan pengobatan farmakologis bertarget yang efektif.
Reseptor opioid delta (DOP), yang terlokalisasi di wilayah otak yang berhubungan dengan regulasi emosional, memainkan peran penting dalam perkembangan kecemasan. Beberapa penelitian telah menunjukkan efek terapeutik agonis DOP (senyawa sintetis yang mengikat DOP secara selektif dan meniru efek senyawa pengikat alami) pada berbagai gangguan perilaku.
Salah satu agonis DOP selektif—KNT-127—telah terbukti memberikan efek 'anxiolytic' atau pengurangan kecemasan pada model hewan, dengan efek samping yang minimal. Namun, mekanisme kerjanya belum dipahami dengan jelas, sehingga membatasi penerapan klinisnya secara luas.
Menjembatani Kesenjangan dalam Penelitian Kecemasan
Untuk menjembatani kesenjangan ini, Profesor Akiyoshi Saitoh, bersama dengan Ibu Ayako Kawaminami dan tim dari Universitas Sains Tokyo, Jepang, melakukan serangkaian eksperimen dan studi perilaku pada tikus.
Menjelaskan alasan di balik penelitian mereka, Prof. Saitoh berkata, “Saat ini tidak ada obat terapeutik yang dimediasi oleh reseptor opioid delta (DOP). DOP kemungkinan besar memberikan efek antidepresan dan anticemas melalui mekanisme kerja yang berbeda dibandingkan obat psikotropika yang ada. Oleh karena itu, agonis DOP mungkin berguna untuk penyakit mental yang resistan terhadap pengobatan dan sulit disembuhkan yang tidak merespons pengobatan yang ada.”
Studi mereka dipublikasikan baru-baru ini di Laporan Neuropsikofarmakologi.
Para peneliti dari Tokyo University of Science menemukan mekanisme kerja baru yang melibatkan sirkuit saraf spesifik di otak terkait dengan efek 'anxiolytic' atau pengurangan kecemasan dari terapi agonis reseptor opioid delta. Kredit: Yirui Sun
Peran Sumbu Neuronal PL-BLA dalam Kecemasan
Jaringan saraf yang menonjol dari 'korteks prelimbik' (PL) otak ke wilayah 'nukleus basolateral amigdala' (BLA), telah terlibat dalam perkembangan gejala depresi dan kecemasan. Tim peneliti sebelumnya telah menunjukkan bahwa KNT-127 menghambat pelepasan glutamat (neurotransmitter utama) di wilayah PL.
Berdasarkan hal ini, mereka berhipotesis bahwa aktivasi DOP oleh KNT-127 menekan transmisi glutamatergik dan melemahkan perilaku seperti kecemasan yang dimediasi oleh PL-BLA. Untuk menguji hipotesis ini, mereka mengembangkan model tikus 'optogenetik' di mana mereka menanamkan chip yang responsif terhadap cahaya di wilayah PL-BLA tikus dan mengaktifkan sirkuit saraf menggunakan stimulasi cahaya. Lebih lanjut, mereka melanjutkan untuk menilai peran aktivasi PL-BLA dalam perilaku bawaan dan terkondisi seperti kecemasan.
Menilai Perilaku Seperti Kecemasan Melalui Eksperimen Perilaku
Mereka menggunakan tes elevator-plus maze (EPM), yang terdiri dari dua tangan terbuka dan dua tangan tertutup di sisi berlawanan dari lapangan terbuka tengah, untuk menilai kecemasan perilaku pada tikus. Secara khusus, tikus dengan aktivasi PL-BLA menghabiskan lebih sedikit waktu di wilayah tengah dan membuka tangan di labirin, dibandingkan dengan kontrol, yang konsisten dengan perilaku bawaan seperti kecemasan.
Selanjutnya, para peneliti menilai respons rasa takut yang terkondisi pada hewan dengan memberi mereka kejutan pada kaki dan menempatkan mereka di ruang kejut yang sama pada hari berikutnya tanpa memaparkan mereka kembali pada arus listrik. Mereka mencatat bahwa respons hewan yang membeku mencerminkan rasa takut. Khususnya, hewan dengan aktivasi dan kontrol PL-BLA menunjukkan perilaku serupa, menunjukkan bahwa jalur saraf yang berbeda mengontrol perilaku bawaan seperti kecemasan dan respons ketakutan yang terkondisi.
Efek Anxiolytic KNT-127: Hasil Menjanjikan
Terakhir, mereka menguji efek pengobatan KNT-127 pada perilaku cemas tikus menggunakan tes EPM. Hebatnya, hewan yang diberi KNT-127 menunjukkan peningkatan persentase waktu yang dihabiskan di tangan terbuka dan di tengah labirin, dibandingkan dengan kontrol. Temuan ini menunjukkan bahwa KNT-27 mengurangi perilaku seperti kecemasan yang disebabkan oleh aktivasi spesifik jalur PL-BLA.
Masa Depan DOP dalam Pengobatan Kecemasan
Secara keseluruhan, penelitian ini mengungkapkan peran sumbu saraf PL-BLA dalam regulasi kecemasan bawaan, dan potensi fungsinya dalam efek ansiolitik yang dimediasi DOP. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk memahami mekanisme molekuler dan saraf yang mendasarinya, untuk pengembangan terapi baru yang menargetkan DOP di jalur PL-BLA.
Menyoroti aplikasi klinis jangka panjang dari penelitian mereka, Prof. Saitoh berkomentar, “Sirkuit saraf otak yang menjadi fokus penelitian ini dilestarikan pada manusia, dan penelitian pada pencitraan otak manusia telah mengungkapkan bahwa wilayah PL-BLA terlalu aktif dalam pekerjaan mereka. pasien dengan depresi dan gangguan kecemasan. Kami optimis bahwa menekan aktivitas berlebihan di wilayah otak ini menggunakan terapi bertarget DOP dapat memberikan efek ansiolitik yang signifikan pada manusia.”
Referensi: “Agonis reseptor opioid delta KNT-127 meredakan perilaku bawaan seperti kecemasan pada tikus dengan menekan transmisi dari korteks prelimbic ke amigdala basolateral” oleh Ayako Kawaminami, Daisuke Yamada, Toshinori Yoshioka, Azumi Hatakeyama, Moeno Nishida, Keita Kajino, Tsuyoshi Saitoh, Hiroshi Nagase dan Akiyoshi Saitoh, 29 Desember 2023, Laporan Neuropsikofarmakologi.
DOI: 10.1002/npr2.12406
NewsRoom.id
