Petunjuk Berita Tentang Penyebab Umum Cacat Lahir

Penelitian terbaru mengidentifikasi DNA peran penting metilasi dalam perkembangan kraniofasial, memberikan jalan menuju pencegahan bibir sumbing dan langit-langit mulut dengan memahami dampak lingkungan terhadap ekspresi genetik.

Bibir sumbing dan langit-langit mulut adalah cacat lahir kraniofasial yang paling umum terjadi pada manusia, mempengaruhi lebih dari 175.000 bayi baru lahir di seluruh dunia setiap tahunnya. Meskipun telah dilakukan penelitian selama puluhan tahun, masih belum diketahui penyebab sebagian besar kasus atau apa yang dapat dilakukan untuk mencegahnya. Namun penelitian baru dari Fakultas Kedokteran Hewan Universitas Wisconsin (SVM) telah mengungkapkan informasi baru tentang perkembangan orofacial pada tikus yang diyakini para peneliti suatu hari nanti dapat membantu mengurangi risiko cacat lahir pada manusia.

Metilasi DNA dan Perkembangan Kraniofasial

Diterbitkan minggu ini di Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional (PNAS) penelitian ini memberikan bukti langsung pertama tentang mekanisme yang disebut metilasi DNA yang diperlukan untuk perkembangan kraniofasial. Metilasi DNA adalah proses di mana sekelompok molekul ditambahkan ke DNA yang mengubah ekspresi gen tanpa benar-benar mengubah urutan DNA. Hal ini juga dipengaruhi oleh berbagai faktor lingkungan. Para peneliti menemukan bahwa gangguan metilasi DNA mengganggu perkembangan bibir dan langit-langit mulut serta menyebabkan cacat lahir pada tikus.

Dipimpin oleh Robert Lipinski, profesor biosains komparatif di Fakultas Kedokteran Hewan UW, penelitian ini merupakan langkah penting menuju pengembangan strategi pencegahan yang suatu hari nanti dapat mengurangi risiko bibir sumbing dan langit-langit mulut, yang secara kolektif dikenal sebagai celah orofacial (OFCs). baik pada hewan maupun manusia.

Pengaruh Lingkungan terhadap Celah Orofasial

“Kami mengetahui dari penelitian sebelumnya bahwa interaksi genetika dan lingkungan menyebabkan jenis cacat lahir ini, namun pemahaman kami tentang komponen lingkungan jauh tertinggal dibandingkan genetika.” kata Lipinski. “Tidak seperti genetika, kita tidak memiliki catatan permanen tentang lingkungan prenatal yang dapat diperiksa secara retrospektif, namun menghubungkan OFC dengan metilasi DNA membantu mempersempit fokus kita pada pengaruh lingkungan tertentu yang mengubah risiko jenis cacat lahir ini.”

Penelitian timnya menegaskan peran penting metilasi DNA dalam mengatur perkembangan orofasial selama perkembangan embrio dan menunjukkan bagaimana gangguan proses ini mengubah kemampuan sel induk untuk membentuk jaringan ikat tulang kraniofasial dan tulang rawan, yang mengakibatkan OFC.

Lipinski dan timnya sampai pada hasil ini dengan terlebih dahulu memanipulasi metilasi DNA secara genetik pada dua kelompok embrio tikus yang terpisah. Eksperimen tersebut menghasilkan hasil yang tampaknya bertentangan, dengan OFC tumbuh pada satu kelompok tikus, namun tidak pada kelompok tikus lainnya. Untuk memahami mengapa ada perbedaan antar kelompok, tim melakukan percobaan lain di mana mereka menghambat metilasi DNA pada embrio tikus pada berbagai tahap perkembangan. Waktu metilasi DNA sangat penting dalam perkembangan celah orofasial.

Mereka menemukan bahwa paparan pada hari ke 10 kehamilan mengakibatkan OFC tetapi pemberian inhibitor yang sama hanya 48 jam kemudian menghasilkan perkembangan orofasial yang normal.

Mempersempit Fokus Penelitian

Mengidentifikasi rentang sensitivitas kehamilan yang sempit ini penting, kata Lipinski, karena hal ini tidak hanya akan membantu mempersempit fokus penelitian timnya pada tahap berikutnya, namun juga akan membantu merancang inisiatif pendidikan publik di masa depan setelah lebih banyak diketahui tentang risiko lingkungan dan perilaku yang dapat dimodifikasi. . faktor yang mempengaruhi risiko OFC pada manusia. 10^th Hari kehamilan pada embrio tikus sama dengan awal tanggal 5^th minggu perkembangan embrio pada manusia – suatu tahap di mana banyak kehamilan mungkin masih belum diketahui.

“Kita tahu metilasi DNA dapat dipengaruhi oleh berbagai faktor lingkungan, termasuk stres ibu, pola makan, dan paparan obat-obatan, racun, dan polutan lingkungan. Dan memiliki pemahaman yang lebih baik tentang bagaimana perkembangan orofacial diatur oleh mekanisme yang peka terhadap lingkungan dapat secara langsung menginformasikan cacat lahir. strategi pencegahan,” katanya. “Fase selanjutnya dari penelitian tim kami difokuskan pada mengidentifikasi faktor-faktor spesifik yang mempengaruhi metilasi DNA selama perkembangan orofacial dan oleh karena itu dapat mengubah risiko OFC.”

Memajukan Penelitian dengan Model Baru

Lipinski dan timnya memiliki posisi unik untuk melanjutkan tahap penelitian berikutnya karena hasil penting lain dari penelitian ini: model in vitro baru yang dikembangkan tim. Model ini akan memungkinkan mereka dengan cepat menyaring ribuan faktor makanan dan lingkungan di piring laboratorium sebelum menguji dampak faktor tertentu terhadap kerentanan sumbing pada model tikus.

Hasil model sel dan hewan akan membantu peneliti mengidentifikasi faktor-faktor yang mungkin berdampak pada perkembangan manusia dengan lebih cepat dan akurat.

Dampak Celah Orofacial

Celah orofasial pada bibir atas dan langit-langit mulut terjadi pada sekitar 1 dari 700 bayi baru lahir, dan individu dengan OFC menghadapi kesulitan makan saat masih bayi yang memerlukan beberapa operasi, prosedur gigi, dan terapi bicara selama masa kanak-kanak dan remaja. Penelitian telah menunjukkan tingkat kematian yang lebih tinggi pada semua tahap kehidupan individu dengan OFC.

Referensi: “Gangguan yang dimediasi metilasi DNA terhadap proliferasi dan diferensiasi puncak saraf kranial menyebabkan celah orofasial pada tikus” oleh Caden M. Ulschmid, Miranda R. Sun, Christopher R. Jabbarpour, Austin C. Steward, Kenneth S. Rivera-González, Jocelyn Cao , Alexander A. Martin, Macy Barnes, Lorena Wicklund, Andy Madrid, Ligia A. Papale, Diya B. Joseph, Chad M. Vezina, Reid S. Alisch dan Robert J. Lipinski, 9 Januari 2024, Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional.
DOI: 10.1073/pnas.2317668121

Penelitian ini didukung oleh pendanaan dari Institut Kesehatan Nasional di bawah nomor penghargaan R03DE027162, R56DE030917, RO1DE032710, U01 DK11807, dan R01DK099328, dan T32ES007015. Dukungan tambahan juga diberikan oleh Penghargaan Penelitian Sarjana Universitas Wisconsin Hilldale.