Penelitian Baru Mengungkap Bagaimana HIV Mengakali Keamanan Seluler

Kapsid virus berfungsi sebagai pengangkut molekul.

Setiap tahun, sekitar satu juta orang di seluruh dunia tertular HIV virus bertanggung jawab atas AIDS. Agar virus dapat bereproduksi dan menyebarkan infeksi, virus harus mengangkut informasi genetiknya ke dalam inti sel dan memasukkannya ke dalam kromosom sel.

Tim peneliti dipimpin oleh Dirk Görlich di Max Planck Institute for Multidisciplinary Science dan Thomas Schwartz di Massachusetts Institute of Technology (DENGAN) kini telah menemukan bahwa kapsidnya telah berevolusi menjadi pengangkut molekul. Dengan demikian, ia dapat langsung menembus penghalang penting, yang biasanya melindungi inti sel dari serangan virus. Metode perdagangan ini membuat genom virus tidak terlihat oleh sensor anti-virus di sitoplasma.

Empat puluh tahun setelah human immunodeficiency virus (HIV) diketahui menyebabkan AIDS, kita memiliki terapi yang efektif mengendalikan patogen tersebut, namun masih belum ada obatnya. Virus ini menginfeksi sel kekebalan tertentu dan membajak program genetiknya untuk memperbanyak dan mereplikasi materi genetiknya sendiri. Sel yang terinfeksi kemudian menghasilkan virus generasi berikutnya hingga akhirnya dimusnahkan. Gejala imunodefisiensi AIDS disebabkan oleh hilangnya sejumlah besar sel kekebalan yang biasanya melawan virus dan patogen lainnya.

Untuk menggunakan sumber daya sel inang, HIV harus menyelundupkan materi genetiknya melalui garis pertahanan seluler ke dalam inti sel. Namun, inti atom dijaga ketat. Selubung nuklir mencegah protein yang tidak diinginkan atau virus berbahaya memasuki nukleus dan makromolekul keluar secara tidak terkendali. Namun protein tertentu bisa lolos karena penghalangnya tidak tertutup rapat.

Ribuan pori-pori inti kecil di dalam selubung inti memberikan jalan masuk. Mereka mengendalikan proses pengangkutan ini dengan bantuan importin dan eksportin – pengangkut molekuler yang menangkap kargo dengan “kode sandi” molekuler yang valid dan mengirimkannya melalui saluran pori nuklir. Bahan 'pintar' mengubah pori-pori ini menjadi salah satu mesin penyortiran dan pengangkutan paling efisien di alam.

Penyortiran “cerdas” dalam pori-pori nuklir

Bahan “pintar” ini, yang disebut fase FG, berbentuk seperti jeli dan kedap terhadap sebagian besar makromolekul. Ini mengisi dan memblokir saluran pori nuklir. Namun, impor dan ekspor dapat melewatinya karena permukaannya dioptimalkan untuk melewati fase FG.

Kontrol batas sel pada fase FG terjadi dengan sangat cepat – dalam hitungan milidetik. Demikian pula, kapasitas pengangkutannya sangat besar: satu pori nuklir dapat mentransfer hingga 1.000 pengangkut per detik melalui saluran-salurannya. Bahkan dengan kepadatan lalu lintas yang tinggi, penghalang pori nuklir tetap utuh dan terus menekan penyeberangan perbatasan yang tidak diinginkan. Namun HIV melemahkan pengendalian ini.

Materi genetik yang diselundupkan

“HIV mengemas genomnya menjadi kapsid. Bukti terbaru menunjukkan bahwa genom tetap berada di dalam kapsid hingga mencapai nukleus, dan juga ketika melewati pori nukleus. Namun ada masalah ukuran,” jelas Thomas Schwartz dari MIT. Saluran pori pusat lebarnya 40 hingga 60 nanometer. Kapsidnya lebarnya sekitar 60 nanometer dan dapat menembus pori-pori.

Namun, kargo seluler normal masih ditutupi oleh lapisan transportasi yang menambah setidaknya sepuluh nanometer. Kapsid HIV akan memiliki lebar 70 nanometer – terlalu besar untuk pori-pori nuklir. “Meski begitu, cryo-electron tomography menunjukkan kapsid HIV memasuki pori-pori inti. Namun bagaimana hal ini terjadi sejauh ini masih menjadi misteri dalam infeksi HIV,” kata Direktur Max Planck Görlich.

Kamuflase sebagai pengangkut molekul

Bersama Schwartz, ia kini menemukan cara virus mengatasi masalah ukurannya, yaitu melalui adaptasi molekuler yang canggih. “Kapsid HIV telah berevolusi menjadi pembawa dengan permukaan seperti impor. Dengan cara ini, ia dapat meluncur melalui fase FG pada pori nuklir. “Dengan cara ini, kapsid HIV dapat memasuki pori-pori inti tanpa bantuan pengangkut dan melewati mekanisme perlindungan yang mencegah virus menyerang inti sel,” jelas ahli biokimia tersebut.

Timnya telah berhasil mereproduksi fase FG di laboratorium. “Di bawah mikroskop, fase FG tampak seperti bola berukuran mikrometer yang sepenuhnya mengecualikan protein normal, namun sebenarnya menyedot kapsid HIV dengan isinya yang tertutup,” lapor Liran Fu, salah satu penulis pertama penelitian yang sekarang diterbitkan dalam jurnal tersebut. . Alami. “Demikian pula kapsid tersedot ke saluran pori inti. Hal ini terjadi bahkan setelah semua transportasi seluler telah dihentikan.”

Dalam satu hal, kapsid HIV berbeda secara mendasar dari pengangkut yang dipelajari sebelumnya yang melewati pori-pori inti: Kapsid HIV sepenuhnya merangkum muatannya sehingga menyembunyikan muatan genomnya dari sensor anti-virus di sitoplasma. Dengan menggunakan trik ini, materi genetik virus dapat diselundupkan melalui sistem pertahanan virus seluler tanpa dikenali dan dimusnahkan. “Ini menjadikannya kelas pengangkut molekuler lain selain impor dan ekspor,” tegas Görlich.

Banyak pertanyaan yang masih belum terjawab, seperti di mana dan bagaimana kapsid terurai untuk mengeluarkan isinya. Namun, pengamatan bahwa kapsid merupakan suatu alat pengangkut yang penting suatu hari nanti dapat dimanfaatkan untuk meningkatkan terapi AIDS.

Referensi: “Kapsid HIV-1 memasuki fase FG pori-pori inti seperti reseptor transpor” oleh Liran Fu, Erika N. Weiskopf, Onno Akkermans, Nicholas A. Swanson, Shiya Cheng, Thomas U. Schwartz dan Dirk Görlich, 24 Januari 2024 , Alami.
DOI: 10.1038/s41586-023-06966-w