Obat Umum Ditemukan Untuk Mencegah Kerusakan Jaringan Lemak

Studi pada tikus menemukan bahwa obat yang banyak digunakan mencegah kerusakan jaringan lemak akibat cedera

Sebuah penelitian baru pada hewan menunjukkan bahwa kondisi seperti diabetes, serangan jantung, dan penyakit pembuluh darah, yang umumnya didiagnosis pada individu dengan cedera tulang belakang, mungkin terkait dengan aktivitas saraf yang tidak biasa setelah cedera tersebut. Aktivitas ini dapat menyebabkan senyawa jaringan lemak perut bocor dan terkumpul di hati dan organ lainnya, menurut sebuah penelitian pada hewan.

Setelah menemukan hubungan antara fungsi saraf yang tidak teratur dan pemecahan trigliserida dalam jaringan lemak pada tikus, para peneliti menemukan bahwa penggunaan jangka pendek obat gabapentin, yang biasa diresepkan untuk nyeri saraf, mencegah efek metabolik yang merusak dari cedera tulang belakang.

Gabapentin menghambat protein saraf yang, ketika sistem saraf rusak, menjadi terlalu aktif dan menyebabkan masalah komunikasi – dalam hal ini, memengaruhi neuron sensorik dan jaringan lemak perut tempat mereka mengirimkan sinyal.

Mekanisme aksi

“Kami percaya ada reorganisasi maladaptif pada sistem sensorik yang menyebabkan lemak mengalami perubahan, memulai serangkaian reaksi – trigliserida mulai terurai menjadi gliserol dan asam lemak bebas yang dilepaskan dalam sirkulasi dan diserap oleh hati, jantung, dan hati. hati. otot, dan mengumpulkan, mempersiapkan kondisi untuk insulin resistensi,” kata penulis senior Andrea Tedeschi, asisten profesor ilmu saraf di The Ohio State University College of Medicine.

“Dengan pemberian gabapentin, kita dapat menormalkan fungsi metabolisme.”

Studi ini baru-baru ini dipublikasikan di jurnal Laporan Sel Obat.

Penelitian sebelumnya menemukan bahwa penyakit kardiometabolik menjadi salah satu penyebab utama kematian pada orang yang pernah mengalami cedera tulang belakang. Gangguan yang seringkali kronis ini dapat dikaitkan dengan disfungsi lemak putih visceral (atau jaringan adiposa), yang memiliki peran metabolisme kompleks dalam menyimpan energi dan melepaskan asam lemak sebagai bahan bakar, namun juga membantu menjaga kadar gula darah tetap stabil.

Investigasi sebelumnya terhadap penyakit ini pada orang dengan kerusakan saraf berfokus pada fungsi jaringan adiposa dan peran sistem saraf simpatis – aktivitas saraf yang dikenal sebagai respons “lawan atau lari”, tetapi juga merupakan pengatur jaringan adiposa di sekitarnya. organ perut.

Sebaliknya, Debasish Roy – seorang peneliti pascadoktoral di laboratorium Tedeschi dan penulis pertama makalah ini – memutuskan untuk fokus pada neuron sensorik dalam konteks ini. Tedeschi dan rekannya sebelumnya telah menunjukkan bahwa protein reseptor saraf yang disebut alpha2delta1 diekspresikan secara berlebihan setelah cedera sumsum tulang belakang, dan peningkatan aktivasi mengganggu fungsi akson pasca cedera, perpanjangan badan sel saraf yang panjang dan ramping yang mengirimkan pesan.

Pengamatan dari Eksperimen

Dalam karya baru ini, para peneliti pertama kali melihat bagaimana neuron sensorik terhubung ke jaringan adiposa dalam kondisi sehat, dan menciptakan model cedera sumsum tulang belakang pada tikus yang hanya memengaruhi neuron tersebut – tanpa mengganggu sistem saraf simpatik.

Eksperimen menunjukkan rangkaian aktivitas abnormal dalam waktu tujuh hari setelah cedera pada neuron – meskipun hanya pada fungsi komunikasinya, bukan pada pertumbuhan kembali atau strukturnya – dan pada jaringan lemak visceral. Ekspresi reseptor alpha2delta1 di neuron sensorik meningkat ketika mereka mengeluarkan neuropeptida yang disebut CGRP secara berlebihan, saat berkomunikasi melalui transmisi sinaptik ke jaringan lemak – yang, dalam keadaan disregulasi, meningkatkan kadar protein reseptor yang berinteraksi dengan CGRP.

“Ini adalah perubahan yang cukup cepat. “Segera setelah kita mengganggu proses sensorik karena cedera tulang belakang, kita melihat perubahan pada lemak,” kata Tedeschi. “Lingkaran setan terjadi – hampir seperti Anda menekan pedal gas sehingga mobil Anda kehabisan bensin, namun ada orang lain yang terus mengisi ulang tangki, sehingga tidak pernah habis.”

Hasilnya adalah meluapnya asam lemak bebas dan gliserol yang tidak terkendali dari jaringan lemak, suatu proses yang disebut lipolisis. Hasilnya juga menunjukkan peningkatan aliran darah di jaringan lemak dan rekrutmen sel kekebalan ke lingkungan.

“Lemak merespons kehadiran CGRP, dan mengaktifkan lipolisis,” kata Tedeschi. “CGRP juga merupakan vasodilator yang kuat, dan kami melihat peningkatan vaskularisasi lemak – pembentukan pembuluh darah baru akibat cedera tulang belakang. Dan perekrutan monosit dapat membantu menciptakan kondisi pro-inflamasi kronis.”

Membungkam gen yang mengkode reseptor alpha2delta1 akan mengembalikan jaringan lemak ke fungsi normal, menunjukkan bahwa gabapentin – yang menargetkan alpha2delta1 dan mitranya, alpha2delta2 – adalah kandidat pengobatan yang baik. Laboratorium Tedeschi sebelumnya telah menunjukkan dalam penelitian pada hewan bahwa gabapentin membantu memulihkan fungsi anggota tubuh setelah cedera tulang belakang dan meningkatkan pemulihan fungsional setelah stroke.

Namun dalam percobaan ini, Roy menemukan sesuatu yang rumit tentang gabapentin: Obat tersebut mencegah perubahan pada jaringan lemak perut dan menurunkan CGRP dalam darah – dan pada gilirannya mencegah meluapnya asam lemak ke hati sebulan kemudian, sehingga menghasilkan kondisi metabolisme yang normal. Namun secara paradoks, tikus tersebut mengalami resistensi insulin – yang merupakan efek samping dari gabapentin.

Tim mengubah taktik pemberian obat mereka, dimulai dengan dosis tinggi dan menguranginya secara bertahap – dan berhenti setelah empat minggu.

“Dengan cara ini, kami dapat menormalkan metabolisme ke keadaan yang lebih mirip dengan tikus kontrol,” kata Roy. “Hal ini menunjukkan bahwa ketika kita menghentikan pemberian obat, kita masih mendapatkan efek menguntungkan dan mencegah tumpahan lipid di hati. Itu sangat menarik.”

Terakhir, para peneliti meneliti bagaimana gen yang diketahui mengatur jaringan adiposa putih dipengaruhi oleh penargetan genetik alpha2delta1 atau dengan gabapentin, dan menemukan kedua intervensi ini setelah cedera tulang belakang menekan gen yang bertanggung jawab mengganggu fungsi metabolisme.

Tedeschi mengatakan gabungan temuan tersebut menunjukkan bahwa memulai pengobatan gabapentin sejak dini setelah cedera tulang belakang dapat melindungi terhadap kondisi buruk yang melibatkan jaringan lemak yang menyebabkan penyakit kardiometabolik – dan memungkinkan penghentian obat sambil mempertahankan manfaatnya dan menurunkan risiko efek samping.

Referensi: “Plastisitas sensorik maladaptif yang dimediasi α2δ1 mengganggu homeostasis jaringan adiposa setelah cedera tulang belakang” oleh Debasish Roy, Elliot Dion, Jesse A. Bicycle, Juan Peng, Sai Rishik Lingam, Kristy Townsend, Andrew Sas, Wenjing Sun dan Andrea Tedeschi, 24 April 2024, Laporan Sel Medis.
DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101525

Pekerjaan ini didukung oleh hibah dari Institut Nasional Gangguan Neurologis dan Stroke dan Institut Kesehatan Nasionaldan oleh program Cedera Otak Kronis di Ohio State.