Peneliti Mencari Penyembuhan Penyakit Keturunan Langka

Struktur dinamis protein FLVCR dan perannya dalam transportasi nutrisi di dalam sel kita telah terungkap.

Diketahui bahwa tidak berfungsinya protein FLVCR1 dan FLVCR2 menyebabkan penyakit keturunan langka pada manusia yang menyebabkan gangguan motorik, sensorik, dan saraf. Namun, mekanisme biokimia di balik hal ini dan fungsi fisiologis protein FLVCR masih belum jelas hingga saat ini.

Tim peneliti interdisipliner dari Frankfurt am Main, Singapura dan Amerika Serikat kini telah menguraikan struktur 3D protein FLVCR dan fungsi selulernya. Para peneliti telah menunjukkan bahwa protein mengangkut bahan penyusun seluler kolin dan etanolamin. Temuan mereka berkontribusi signifikan dalam memahami patogenesis penyakit langka dan mengembangkan terapi baru.

Dalam serial TV rumah sakit seperti Scrubs atau Dr. House, dokter mencari diagnosis yang benar dan kemungkinan pengobatan untuk pasien dengan gejala yang terkadang membingungkan atau aneh. Kenyataannya, proses ini seringkali memakan waktu bertahun-tahun bagi mereka yang terkena penyakit langka. Dalam banyak kasus, tidak ada pengobatan yang efektif dan pilihan terapi terbatas.

Sekitar 6-8% penduduk dunia menderita penyakit langka. Itu berarti sekitar 500 juta orang, meskipun masing-masing dari lebih dari 7.000 penyakit yang berbeda hanya menyerang sekitar satu dari 2.000 orang. Karena penyakit ini sangat langka, pengetahuan medis dan ilmiah mengenai penyakit ini terbatas. Hanya ada sedikit ahli di seluruh dunia dan kesadaran sosial masih kurang.

Mengungkap struktur dan fungsi protein untuk memahami penyakit dan mengembangkan terapi

Sebuah tim peneliti internasional yang dipimpin oleh Schara Safarian, pemimpin kelompok proyek di Institut Biofisika Max Planck serta pemimpin kelompok independen di Institut Fraunhofer untuk Pengobatan Terjemahan dan Farmakologi ITMP, dan Institut Farmakologi Klinis di Universitas Goethe Frankfurt, kini telah menyelidiki struktur dan fungsi seluler dari dua protein, FLVCR1 dan FLVCR2, yang memainkan peran penyebab dalam sejumlah penyakit keturunan langka. Para ilmuwan telah mempublikasikan temuan mereka di jurnal bergengsi Nature.

Malfungsi FLVCR1 dan FLVCR2 akibat mutasi gen menyebabkan penyakit langka, beberapa di antaranya mengakibatkan gangguan penglihatan, mobilitas, dan sensorik yang parah – seperti ataksia kolom posterior dengan retinitis pigmentosa, sindrom Fowler, atau neuropati sensorik dan otonom. Yang terakhir, misalnya, dapat menyebabkan hilangnya sensasi nyeri sepenuhnya. “Pada banyak penyakit, termasuk penyakit langka, struktur sel dalam tubuh kita berubah dan hal ini menyebabkan tidak berfungsinya proses biokimia,” kata Schara Safarian. “Untuk memahami perkembangan penyakit ini dan mengembangkan terapinya, kita perlu mengetahui bagaimana protein ini terstruktur pada tingkat molekuler dan apa fungsinya dalam sel sehat.”

FLVCR1 dan FLVCR2 mengangkut bahan penyusun seluler kolin dan etanolamin

Para ilmuwan telah menemukan bahwa FLVCR 1 dan FLVCR2 mengangkut molekul kolin dan etanolamin melintasi membran sel kita. “Kolin dan etanolamin sangat penting untuk fungsi penting tubuh. “Mereka mendukung pertumbuhan, regenerasi, dan stabilitas sel-sel kita, misalnya pada otot, organ dalam, dan otak,” jelas Safarian. “Selain itu, kolin terlibat dalam metabolisme lemak dan detoksifikasi oleh hati. Tubuh kita juga membutuhkannya untuk memproduksi neurotransmitter asetilkolin yang penting untuk sistem saraf kita dan dibutuhkan oleh otak kita untuk mengontrol organ. Jadi, bisa dibayangkan bahwa kegagalan fungsi protein FLVCR dapat menyebabkan gangguan neurologis dan otot yang parah.”

Para peneliti menggunakan metode mikroskopis, biokimia, dan bantuan komputer untuk menyelidiki protein FLVCR. “Kami membekukan protein dengan kejut dan kemudian mengamatinya di bawah mikroskop elektron,” jelas Di Wu, peneliti di Institut Biofisika Max Planck dan salah satu penulis penelitian tersebut. “Berkas elektron menembus sampel beku dan interaksi elektron dengan material menciptakan gambar.” Para peneliti mengambil banyak gambar individu dan memprosesnya serta menggabungkannya secara komputasi untuk mendapatkan struktur protein 3D resolusi tinggi. Dengan cara ini, mereka dapat menguraikan struktur FLVCR1 dan FLVCR2 dan melihat bagaimana mereka berubah dengan adanya etanolamin dan kolin. Simulasi komputer mengkonfirmasi dan memvisualisasikan bagaimana protein FLVCR berinteraksi dengan etanolamin dan kolin, dan secara dinamis mengubah strukturnya untuk memungkinkan transportasi nutrisi.

Safarian merangkum: “Temuan kami membuka jalan untuk memahami perkembangan dan perkembangan penyakit langka yang terkait dengan protein FLVCR. Di masa depan, pasien mungkin dapat memperoleh manfaat dari terapi baru yang dapat memulihkan kualitas hidup mereka.”

Referensi: “Mekanisme molekuler transportasi kolin dan etanolamin pada manusia” oleh Keiken Ri, Tsai-Hsuan Weng, Ainara Claveras Cabezudo, Wiebke Jösting, Yu Zhang, Andre Bazzone, Nancy CP Leong, Sonja Welsch, Raymond T. Doty, Gonca Gursu, Tiffany Jia Ying Lim, Sarah Luise Schmidt, Janis L. Abkowitz, Gerhard Hummer, Di Wu, Long N. Nguyen dan Schara Safarian, 22 Mei 2024, Alami.
DOI: 10.1038/s41586-024-07444-7