Penemuan Gen Pembunuh Mengubah Paradigma Pengobatan Kanker – “Temuan yang Sangat Tak Terduga”

Para ilmuwan telah menemukan bahwa cara sel kanker mati akibat kemoterapi berbeda dari yang diketahui sebelumnya. Penelitian baru menyoroti peran gen Schlafen11 dalam kematian sel kanker, memberikan pendekatan baru terhadap strategi kemoterapi dan pengobatan kanker.

Kemoterapi membunuh sel kanker. Namun cara sel-sel ini mati tampaknya berbeda dari yang diketahui sebelumnya. Para peneliti dari Institut Kanker Belanda yang dipimpin oleh Thijn Brummelkamp telah menemukan cara baru kematian sel kanker: karena gen Schlafen11. “Ini adalah temuan yang sangat tidak terduga. Pasien kanker telah diobati dengan kemoterapi selama hampir satu abad, namun jalur menuju kematian sel ini belum pernah diamati sebelumnya. Di mana dan kapan hal ini terjadi pada pasien perlu diselidiki lebih lanjut. Penemuan ini pada akhirnya dapat berdampak pada pengobatan pasien kanker.” Mereka mempublikasikan temuan mereka di jurnal Sains.

Peran Kerusakan DNA dalam Pengobatan Kanker

Banyak pengobatan kanker merusak sel DNA. Ketika terjadi terlalu banyak kerusakan yang tidak dapat diperbaiki, sel dapat memulai kematiannya sendiri. Biologi sekolah menengah mengajarkan kita bahwa protein p53 bertanggung jawab atas proses ini. p53 memastikan perbaikan DNA yang rusak, tetapi memulai bunuh diri sel ketika kerusakan menjadi terlalu parah. Hal ini mencegah pembelahan sel yang tidak terkendali dan pembentukan kanker.

Organoid pasien kanker usus besar, diobati (lebih rendah) dan tidak diobati dengan kemoterapi etoposide. Perawatan ini menyebabkan kerusakan DNA dan penurunan sintesis protein. Hal ini memicu sinyal stres yang menyebabkan sel-sel mati. Oranye: penanda kerusakan DNA. Hijau: penanda sintesis protein. Kredit: Institut Kanker Belanda

Kejutan: Pertanyaan yang Belum Terjawab

Kedengarannya seperti sistem yang sangat mudah, namun kenyataannya lebih kompleks. “Pada lebih dari separuh tumor, p53 tidak lagi berfungsi,” kata Thijn Brummelkamp. “Pemain kunci p53 tidak berperan di sana. Jadi mengapa sel kanker tanpa p53 tetap mati ketika Anda merusak DNA mereka dengan kemoterapi atau radiasi? Yang mengejutkan saya, ternyata pertanyaan itu belum terjawab.”

Kelompok penelitiannya kemudian menemukan, bersama dengan kelompok rekannya Reuven Agami, cara sel mati setelah kerusakan DNA yang sebelumnya tidak diketahui. Di laboratorium, mereka memberikan kemoterapi pada sel tempat mereka memodifikasi DNA dengan hati-hati. Thijn: “Kami mencari perubahan genetik yang memungkinkan sel bertahan dari kemoterapi. Kelompok kami memiliki banyak pengalaman dalam menonaktifkan gen secara selektif, yang dapat kami terapkan dengan sempurna di sini.”

Mematikan Gen, Satu per Satu

Manusia mempunyai ribuan gen, banyak di antaranya mempunyai fungsi yang tidak jelas bagi kita. Untuk menentukan peran gen kita, peneliti Thijn Brummelkamp mengembangkan metode menggunakan sel haploid. Sel-sel ini hanya berisi satu salinan dari setiap gen, tidak seperti sel-sel biasa di tubuh kita yang berisi dua salinan. Menangani dua salinan dapat menjadi tantangan dalam eksperimen genetik, karena perubahan (mutasi) sering kali hanya terjadi pada salah satu salinan. Hal ini membuat sulit untuk mengamati dampak mutasi tersebut.

Bersama dengan peneliti lain, Brummelkamp telah mengungkap proses penting dalam penyakit selama bertahun-tahun menggunakan metode serbaguna ini. Misalnya, kelompoknya baru-baru ini menemukan bahwa sel dapat membuat lipid dengan cara yang berbeda dari yang diketahui sebelumnya. Mereka mengungkap bagaimana virus tertentu, termasuk Ebola yang mematikan virus, berhasil memasuki sel manusia. Mereka menyelidiki resistensi sel kanker terhadap terapi spesifik dan mengidentifikasi protein yang bertindak sebagai penghambat sistem kekebalan, yang relevan dengan imunoterapi kanker. Selama beberapa tahun terakhir, timnya menemukan dua enzim yang masih sulit dipahami selama empat dekade, dan ternyata enzim tersebut penting untuk fungsi otot dan perkembangan otak.

Pemain Kunci Baru dalam Kematian Sel

Dengan mematikan gen tersebut, kelompok peneliti menemukan jalur baru menuju kematian sel yang dipimpin oleh gen Schlafen11 (SLFN11). Peneliti utama Nicolaas Boon: “Jika terjadi kerusakan DNA, SLFN11 mematikan pabrik protein sel: ribosom. Hal ini menyebabkan tekanan yang sangat besar pada sel-sel ini, yang menyebabkan kematiannya. Rute baru yang kami temukan sepenuhnya melewati p53.”

Gen SLFN11 sudah tidak asing lagi dalam penelitian kanker. Seringkali tidak aktif pada tumor pasien yang tidak merespons kemoterapi, kata Thijn. “Kami sekarang dapat menjelaskan tautan ini. Ketika sel kekurangan SLFN11, sel tidak mati dengan cara ini sebagai respons terhadap kerusakan DNA. Sel-selnya akan bertahan dan kankernya akan tetap ada.”

Dampak pada Pengobatan Kanker

“Penemuan ini mengungkap banyak pertanyaan penelitian baru, yang merupakan ciri khas penelitian fundamental,” kata Thijn. “Kami telah mendemonstrasikan penemuan kami pada sel kanker yang dikembangkan di laboratorium, namun masih banyak pertanyaan penting yang tersisa: Di mana dan kapan jalur ini terjadi pada pasien? Bagaimana pengaruhnya terhadap imunoterapi atau kemoterapi? Apakah berpengaruh terhadap efek samping terapi kanker? Jika bentuk kematian sel ini juga terbukti berperan penting pada pasien, maka temuan ini akan berdampak pada pengobatan kanker. Ini adalah pertanyaan penting untuk diselidiki lebih lanjut.”

Referensi: “Kerusakan DNA menginduksi apoptosis independen p53 melalui penghentian ribosom” 16 Mei 2024, Sains.
DOI: 10.1126/science.adh7950

Penelitian ini didukung secara finansial oleh KWF Dutch Cancer Society, Oncode Institute, dan Health Holland.