Pengobatan Peptida Baru Membalikkan Penurunan Kognitif

Sebuah pengobatan baru telah terbukti efektif memerangi penurunan kognitif pada tikus yang menderita penyakit Alzheimer.

Alzheimer penyakit, kelainan neurodegeneratif progresif, adalah penyebab utama demensia. Kondisi ini menyebabkan penurunan kognitif, kehilangan ingatan, dan pada akhirnya membuat individu tidak mampu melakukan aktivitas sehari-hari. Saat ini, penyakit ini menyerang sekitar 55 juta orang di seluruh dunia. Di Jepang, sekitar 4,4 juta orang menderita demensia, dan proyeksi menunjukkan angka ini akan meningkat menjadi 6,5 juta pada tahun 2060, menurut statistik pemerintah.

Menyembuhkan atau menunda gejala Alzheimer yang melemahkan sangatlah sulit karena sifat penyakit yang sulit dipahami. Penyebab pastinya tidak diketahui, dan kemungkinan besar melibatkan berbagai faktor mulai dari genetika hingga gaya hidup. Dan karena sifat progresif dari kondisi ini, seringkali sudah terlambat untuk mengobatinya secara efektif ketika gejalanya mulai berdampak pada kehidupan sehari-hari.

Namun, tim peneliti dari Unit Fungsi Sinaptik Seluler dan Molekuler di Institut Sains dan Teknologi Okinawa (OIST), yang dipimpin oleh Profesor Emeritus Tomoyuki Takahashi, kini telah membuat kemajuan dalam menemukan pengobatan yang tepat untuk gejala-gejala ini, menempatkan kita pada jalur menuju penelitian yang sesuai. cara untuk menyelamatkan fungsi otak sebelum rusak parah akibat penyakit Alzheimer. Temuan mereka baru-baru ini dipublikasikan di Penelitian Otak. “Kami berhasil membalikkan gejala penyakit Alzheimer pada tikus,” jelas Dr. Chia-Jung Chang, penulis pertama studi tersebut dan saat ini menjadi anggota Neural Computing Unit di OIST. “Kami mencapai hal ini dengan peptida sintetik kecil, PHPP5, yang dapat dengan mudah melewati penghalang darah-otak untuk langsung menargetkan pusat memori di otak.”

Menghemat dinamin

Faktor utama penyakit Alzheimer adalah kesehatan sinapsis otak. Sinapsis adalah persimpangan antar neuron di otak, tempat informasi diteruskan dari satu neuron ke neuron berikutnya melalui neurotransmiter kimia yang terbungkus dalam vesikel sinaptik. Vesikel ini harus terus didaur ulang untuk memastikan pasokan yang stabil, dan langkah penting dalam proses daur ulang vesikel adalah pengambilan membran (endositosis) oleh protein dinamin, yang 'memotong' vesikel dari membran sel. Dinamin tersedia di seluruh neuron, baik bebas atau terikat pada mikrotubulus yang membentuk sitoskeleton sel.

Antagonis utama di sini adalah protein tau, yang biasanya terlibat dalam menstabilkan mikrotubulus. Namun, pada tahap awal Alzheimer, tau mulai terlepas dari mikrotubulus. Karena tersedia secara bebas, tau merakit mikrotubulus baru secara berlebihan, secara efektif menyedot dinamin dari sel, sehingga tidak tersedia untuk langkah akhir endositosis. Seiring berkembangnya penyakit Alzheimer, akumulasi tau berkumpul menjadi kekusutan neurofibrillary, yang merupakan ciri khas penyakit ini – ketika kekusutan ini muncul pada pemindaian otak, sering kali sudah terlambat untuk mengobati penyakit ini.

Beberapa temuan penting dari makalah ini. SPHDP5 adalah peptida acak yang tidak memiliki efek terapeutik, digunakan sebagai kontrol. A) menunjukkan pengaturan eksperimental dengan Labirin Air Morris, di mana seekor tikus ditempatkan di bak air dan dilatih untuk menemukan platform tersembunyi menggunakan isyarat visual. B) merupakan ilustrasi representatif jalur berenang tikus menuju platform tersembunyi (garis putih putus-putus). C) menunjukkan efek pemberian PHDP5 intranasal dari waktu ke waktu – perhatikan bagaimana kurva pada tikus sehat (garis hitam putus-putus) dan tikus transgenik yang diobati dengan PHP5 (garis abu-abu dengan segitiga) sangat mirip. Kredit: Chang dkk.

Para peneliti OIST berfokus secara khusus pada interaksi dinamin-mikrotubulus, dan mereka sebelumnya telah membuktikan efek positif dari penghambatan interaksi ini secara in vitro menggunakan peptida sintetis PHPP5. Zacharie Taoufiq, saat ini di Unit Biologi Sinaps di OIST dan penulis kedua makalah tersebut, menjelaskan: “Dengan mencegah interaksi antara dinamin dan mikrotubulus, PHPP5 memastikan bahwa dinamin tersedia untuk endositosis vesikel selama daur ulang, sehingga memulihkan komunikasi yang hilang. antar neuron di sinapsis pada tahap awal.”

Dengan menggunakan tikus transgenik, para peneliti kini telah menunjukkan efek restoratif yang sama secara in vivo. “Kami sangat senang melihat PHPP5 secara signifikan menyelamatkan pembelajaran dan defisit memori pada tikus,” kata Dr. Chang. “Keberhasilan ini menyoroti potensi penargetan interaksi dinamin-mikrotubulus sebagai strategi terapi untuk penyakit Alzheimer.”

Karena PHDP5 umumnya menghambat interaksi dinamin-mikrotubulus, para peneliti memodifikasi peptida tersebut dengan memasukkan peptida penembus sel, yang memungkinkan pengobatan diberikan melalui rongga hidung di mana penghalang darah-otak belum sepenuhnya berkembang, dan dekat dengan saluran hidung. rongga. pusat memori otak, hipokampus. Dengan cara ini, peptida akan dikirim ke hipokampus dengan konsentrasi yang lebih tinggi dibandingkan melalui metode pengiriman lainnya, sekaligus meminimalkan potensi efek samping di tempat lain di tubuh.

Dari molekul dan labirin hingga perawatan yang tepat

Asalkan sinapsis diobati dengan PHDP5 pada tahap yang relatif awal, kerusakan yang disebabkan oleh interaksi dinamin-mikrotubulus yang merajalela dapat dibalik hingga tikus transgenik yang diberi perlakuan memiliki kemampuan belajar dan memori yang setara dengan tikus sehat. Meskipun peptida tidak dapat menyembuhkan Alzheimer, penghambatan interaksi dinamin-mikrotubulus menunda penurunan kognitif secara signifikan, hingga pada titik di mana hal ini mungkin tidak berdampak pada orang sehat selama umur normal.

Didorong oleh hasil tersebut, tim peneliti yang kini dipimpin oleh Dr. Taoufiq dan terdiri dari spesialis dari berbagai unit di OIST, melanjutkan pekerjaannya di bidang pengobatan. Taoufiq, yang berbasis di Unit Biologi Sinaps, berupaya meningkatkan peptida itu sendiri dan fungsinya secara in vivo. “Kami ingin meningkatkan jumlah PHPP5 di otak untuk mencapai efek yang lebih baik, sekaligus meminimalkan efek samping,” ujarnya. Sementara itu, Dr. Chang, yang berbasis di Neural Computing Unit, berupaya memperkenalkan AI untuk memperoleh data tambahan dan lebih canggih: “Kami menggunakan berbagai bidang keahlian dalam OIST untuk meningkatkan penelitian kami.”

Pada saat yang sama, tim bekerja sama dengan divisi Inovasi OIST untuk memindahkan peptida melalui jalur produksi. “Kami ingin melibatkan perusahaan farmasi ke depan,” jelas Dr. Taoufiq. “Mereka memiliki keahlian yang diperlukan dalam bidang farmakologi dan kapasitas untuk melakukan uji coba pada manusia untuk mengubah peptida kami menjadi pengobatan yang layak.”

Meski perjalanan dari penelitian hingga pengobatan memakan waktu yang panjang, rata-rata membutuhkan waktu 20 tahun dari pembuatan kertas hingga resep, para peneliti masih sangat antusias. Chang, “Vaksin virus corona menunjukkan kepada kita bahwa pengobatan dapat dikembangkan dengan cepat, tanpa mengorbankan ketelitian atau keamanan ilmiah. Kami tidak menyangka hal ini akan terjadi secepat ini, namun kami tahu bahwa pemerintah – terutama di Jepang – ingin mengatasi penyakit Alzheimer, yang menyerang banyak orang. Dan sekarang, kami telah belajar bahwa penurunan kognitif dapat dibalik secara efektif jika ditangani pada tahap awal.”

Komentar dari Profesor Emeritus OIST Tomoyuki Takahashi

Meski kini telah pensiun dari OIST, Prof. Takahashi memulai proyek tersebut dan menjalankannya hingga unit tersebut ditutup. “Dalam penelitian ini, bersama dengan penelitian sebelumnya, kami telah mengklarifikasi signifikansi patologis interaksi dinamin-mikrotubulus (MT) pada penyakit Alzheimer (AD), yang menyebabkan gangguan fungsi sinaptik secara signifikan. Penghambat dinamin-MT PHDP5 menyelamatkan disfungsi sinaptik yang disebabkan oleh akumulasi tau di irisan otak dan dapat membalikkan defisit pembelajaran dan memori ke tingkat normal dalam model tikus AD transgenik. Efek in vivo ini kuat karena dapat direproduksi dalam pengujian double-blind dan konsisten pada dua jenis model mouse. Jelasnya, langkah penting berikutnya adalah memasukkan PHPP5 ke dalam uji coba terapi Fase 1-4 AD, yang sebaiknya dilakukan oleh perusahaan farmasi. Kami sangat berharap bahwa peptida kami dapat melewati pengujian dan menjangkau pasien AD tanpa banyak penundaan dan menyelamatkan gejala kognitif mereka, yang merupakan kekhawatiran utama bagi pasien dan keluarga mereka.”

Referensi: “Peptida penghambat pengikatan mikrotubulus dinamin PHDP5 menyelamatkan pembelajaran spasial dan defisit memori pada model tikus penyakit Alzheimer” oleh Chia-Jung Chang, Zacharie Taoufiq, Hiroshi Yamada, Kohji Takei, Takami Tomiyama, Tomohiro Umeda, Tetsuya Hori dan Tomoyuki Takahashi, 6 Mei 2024, Penelitian Otak.
DOI: 10.1016/j.brainres.2024.148987

Penelitian ini didanai oleh Institut Pascasarjana Sains dan Teknologi Universitas Okinawa.