Para peneliti di UC San Diego telah menemukan bahwa perbedaan tingkat keparahan autisme terkait dengan perkembangan otak pada embrio, dengan organoid otak yang lebih besar berkorelasi dengan gejala autisme yang lebih parah. Wawasan tentang dasar biologis autisme dapat mengarah pada terapi yang ditargetkan.
Otak yang luar biasa besar mungkin merupakan tanda pertama autisme – dan itu terlihat sejak trimester pertama, menurut sebuah studi baru dari UCSD.
Beberapa anak dengan autisme parah menghadapi tantangan seumur hidup dalam keterampilan sosial, bahasa, dan kognitif, termasuk cacat bicara. Sebaliknya, penyakit lain memiliki gejala yang lebih ringan yang mungkin membaik seiring berjalannya waktu.
Ketimpangan hasil ini masih menjadi misteri bagi para ilmuwan hingga saat ini. Sebuah studi baru, diterbitkan di Autisme Molekuler oleh para peneliti di Universitas California San Diego, adalah orang pertama yang menjelaskan masalah ini. Temuan mereka meliputi: Dasar biologis untuk kedua subtipe gangguan spektrum autisme berkembang pada minggu-minggu dan bulan-bulan pertama perkembangan embrio.
Para peneliti menggunakan sel punca pluripoten yang dapat diinduksi (iPSC) yang berasal dari sampel darah 10 balita autis dan enam “kontrol” neurotipikal pada usia yang sama. Mampu diprogram ulang ke dalam sel manusia mana pun, mereka menggunakan iPSC untuk membuat organoid korteks otak (BCO) – model korteks otak selama minggu-minggu pertama perkembangan embrio. “Otak mini” yang benar-benar tumbuh dari sel punca balita autis tumbuh jauh lebih besar – sekitar 40% – daripada otak kontrol neurotipikal, yang menunjukkan pertumbuhan yang tampaknya terjadi selama perkembangan embrio setiap anak.
Hubungan Antara Pertumbuhan Otak Berlebihan dan Keparahan Autisme
“Kami menemukan bahwa semakin besar ukuran embrio BCO, semakin parah gejala sosial autisme yang dialami anak di kemudian hari,” kata Eric Courchesne dari UC San Diego, peneliti utama studi dan Co-Director Autism Center of Excellence di departemen ilmu saraf. “Balita dengan autisme parah, yang merupakan jenis autisme paling parah, memiliki pertumbuhan BCO yang paling berlebihan selama perkembangan embrio. Mereka yang memiliki gejala sosial autisme ringan hanya mengalami pertumbuhan yang berlebihan.”
Organoid korteks otak (BCO) yang diciptakan oleh Dr. Alysson Muotri ditampilkan dalam foto arsip tahun 2019 ini. Para peneliti di University of California San Diego menggunakan sel punca dari balita autis dan menciptakan BCO dari sel-sel tersebut. Sel punca balita autis berkembang menjadi BCO yang lebih besar, menurut temuan mereka. Balita autis juga memiliki volume otak yang lebih besar, menurut MRI. Kredit: UC San Diego Health Sciences
Dengan menggunakan organoid korteks serebral (BOC) dan pencitraan otak sosial yang komprehensif, pelacakan mata sosial, dan pengujian perilaku sosial, Courchesne dan rekan-rekannya menemukan bahwa autisme parah dimulai selama embriogenesis. Semakin besar pertumbuhan BCO embrionik yang berlebihan, semakin parah gejala sosial autisme pada masa balita. Balita dengan autisme parah, yang merupakan bentuk autisme yang paling parah, memiliki pertumbuhan BCO paling ekstrem selama perkembangan embrio. Kredit: UC San Diego Health Sciences
Secara paralel, semakin banyak pertumbuhan berlebih yang ditunjukkan BCO, semakin banyak pertumbuhan berlebih yang ditemukan di wilayah otak sosial anak autis dan semakin rendah perhatian anak terhadap rangsangan sosial. Perbedaan ini terlihat jelas jika dibandingkan dengan norma ratusan dan ribuan balita yang diteliti oleh Pusat Keunggulan Autisme UC San Diego. Selain itu, BCO balita dengan autisme parah tumbuh terlalu cepat dan juga terlalu besar.
“Semakin besar otak, semakin baik belum tentu benar,” kata Alysson Muotri, Ph.D., direktur Pusat Penelitian Orbital Sel Punca Ruang Terpadu di Institut Sel Punca Sanford di universitas tersebut. Muotri dan Courchesne berkolaborasi dalam penelitian ini, dengan Muotri menyumbangkan protokol pengembangan BCO yang baru-baru ini dia bagikan melalui publikasi di Protokol Alamserta keahlian dalam pengukuran BCO.
Implikasi untuk Terapi dan Penelitian Lebih Lanjut
Karena gejala paling penting dari autisme berat dan ringan dialami dalam domain afektif sosial dan komunikasi, namun dengan tingkat keparahan yang berbeda, “perbedaan asal mula embrio dari kedua subtipe autisme ini perlu segera dipahami,” kata Courchesne. . “Pemahaman tersebut hanya dapat diperoleh dari penelitian seperti yang kami lakukan, yang mengungkap penyebab neurobiologis yang mendasari tantangan sosial mereka dan kapan tantangan tersebut dimulai.”
Organoid kortikal otak (BCO) yang dibuat oleh Dr. Alysson Muotri ditampilkan dalam foto file tahun 2019 ini. Para peneliti di Universitas California San Diego menggunakan sel induk dari balita autis dan menciptakan BCO dari sel tersebut. Sel induk balita autis berkembang menjadi BCO yang lebih besar, demikian temuan mereka. Balita dengan autisme juga memiliki volume otak yang lebih besar, menurut MRI. Kredit: Ilmu Kesehatan UC San Diego
Salah satu penyebab potensial pertumbuhan berlebih BCO diidentifikasi oleh kolaborator studi Mirian AF Hayashi, Ph.D., profesor farmakologi di Universitas Federal São Paulo di Brasil, dan mahasiswa Ph.D.-nya João Nani. Mereka menemukan bahwa protein/enzim NDEL1, yang mengatur pertumbuhan otak embrionik, berkurang pada BCO dengan autisme. Semakin rendah ekspresinya, semakin besar BCO.
“Menentukan bahwa NDEL1 tidak berfungsi dengan baik merupakan penemuan penting,” kata Muotri.
Courchesne, Muotri, dan Hayashi kini berharap untuk menemukan penyebab molekuler tambahan dari pertumbuhan otak berlebih pada autisme – penemuan yang dapat mengarah pada pengembangan terapi yang meningkatkan fungsi sosial dan intelektual bagi mereka yang mengidap autisme.
Referensi: “Asal usul embrio dari dua subtipe ASD dengan tingkat keparahan gejala sosial: semakin besar ukuran organoid korteks serebral, semakin parah gejala sosialnya” oleh Eric Courchesne, Vani Taluja, Sanaz Nazari, Caitlin M. Aamodt, Karen Pierce, Kuaikuai Duan, Sunny Stophaeros, Linda Lopez, Cynthia Carter Barnes, Jaden Troxel, Kathleen Campbell, Tianyun Wang, Kendra Hoekzema, Evan E. Eichler, Joao V. Nani, Wirla Pontes, Sandra Sanchez Sanchez, Michael V. Lombardo, Janaina S. de Souza, Mirian AF Hayashi dan Alysson R. Muotri, 25 Mei 2024, Autisme Molekuler.
Nomor Identifikasi Penduduk: 10.1186/s13229-024-00602-8
“Pembuatan organoid kortikal 'semi-terpandu' dengan osilasi saraf kompleks” oleh Michael Q. Fitzgerald, Tiffany Chu, Francesca Puppo, Rebeca Blanch, Miguel Chillón, Shankar Subramaniam dan Alysson R. Muotri, 3 Mei 2024, Protokol Alam.
Nomor Induk Kependudukan: 10.1038/s41596-024-00994-0
Rekan penulis studi ini termasuk Vani Taluja, Sanaz Nazari, Caitlin M. Aamodt, Karen Pierce, Kuaikuai Duan, Sunny Stophaeros, Linda Lopez, Cynthia Carter Barnes, Jaden Troxel, Kathleen Campbell, Tianyun Wang, Kendra Hoekzema, Evan E. Eichler , Wirla Pontes, Sandra Sanchez Sanchez, Michael V. Lombardo, dan Janaina S. de Souza.
Pekerjaan ini didukung oleh hibah dari Institut Nasional Ketulian dan Gangguan Komunikasi, Institut Kesehatan NasionalCalifornia Institute for Regenerative Medicine, dan Hartwell Foundation. Kami berterima kasih kepada orang tua balita di San Diego yang sel puncanya diprogram ulang menjadi BCO.
Pengungkapan: Muotri adalah salah satu pendiri dan pemegang saham di TISMOO, sebuah perusahaan yang didedikasikan untuk analisis genetik dan organogenesis otak manusia, yang berfokus pada aplikasi terapi yang dipersonalisasi untuk gangguan spektrum autisme dan genetika gangguan neurologis lainnya. Ketentuan pengaturan ini telah ditinjau dan disetujui oleh University of California San Diego sesuai dengan kebijakan konflik kepentingannya. Eichler adalah anggota dewan penasihat ilmiah Variant Bio, Inc. Penulis lainnya tidak memiliki konflik kepentingan untuk dideklarasikan.
NewsRoom.id
