Dengan menggabungkan komponen dari empat hormon yang berbeda menjadi satu obat, para peneliti bertujuan untuk melawan obesitas sementara juga mengatasi kondisi terkait seperti diabetes tipe 2, kanker, dan penyakit kardiovaskular.
Lebih dari 15 juta orang dewasa di Amerika Serikat, mewakili sekitar 4,5% dari populasi, saat ini diresepkan obat penurunan berat badan seperti ozemic dan wegovy. Perawatan ini telah menunjukkan hasil yang kuat, tetapi mereka juga datang dengan keterbatasan yang signifikan. Setelah pasien berhenti mengambilnya, efek penurunan berat badan sering memudar, dan risiko potensial seperti keropos tulang, pengurangan otot, dan mual yang persisten telah menyebabkan kekhawatiran tentang keamanan jangka panjang mereka. Mual khususnya dapat menyulitkan banyak orang untuk melanjutkan perawatan.
Menanggapi tantangan ini, tim peneliti di Tufts University, yang dipimpin oleh Krishna Kumar, Profesor Kimia Robinson, telah mengembangkan jenis senyawa baru yang mereka harapkan akan memberikan hasil yang lebih baik dengan efek negatif yang lebih sedikit. Temuan mereka diterbitkan di Jurnal American Chemical Society.
Sebagian besar obat di daerah ini dirancang untuk bertindak pada satu, dua, atau kadang -kadang tiga reseptor hormon yang mempengaruhi metabolisme dan nafsu makan glukosa. Namun, peneliti Tufts telah menemukan reseptor keempat yang dapat ditambahkan ke dalam campuran, berpotensi menawarkan pendekatan yang lebih kuat dan lebih seimbang untuk mengelola berat badan.
“Obesitas terkait dengan lebih dari 180 kondisi penyakit yang berbeda, termasuk kanker, penyakit kardiovaskular, osteoartritis, penyakit hati, dan diabetes tipe 2, dan mempengaruhi lebih dari 650 juta orang di seluruh dunia,” kata Kumar. “Yang mendorong kita adalah gagasan bahwa kita dapat merancang obat tunggal untuk mengobati obesitas dan secara bersamaan mengurangi risiko pengembangan daftar panjang masalah kesehatan yang mengganggu masyarakat.”
Bagaimana obat bekerja
Setelah kita makan, usus dan otak kita memicu “pengukur bahan bakar” hormonal yang mengatur kadar glukosa dan memberi tahu kita ketika kita makan cukup.
Hormon seperti glukagon peptida 1 (GLP-1) dilepaskan untuk membantu merangsang produksi insulin dan penyerapan glukosa otot dan jaringan lainnya. Dengan sel yang sekarang sarat dengan bahan bakar, kadar glukosa dalam darah kembali normal. Ozempic menggunakan GLP-1 dengan sedikit modifikasi untuk meningkatkan ketersediaannya dalam aliran darah. Keberhasilannya dalam mengendalikan glukosa darah telah mendorong American Diabetes Association untuk merekomendasikannya dan obat-obatan berbasis GLP-1 lainnya sebagai pengobatan lini pertama yang dapat disuntikkan untuk diabetes, di depan insulin.
Tetapi GLP-1 juga bertindak langsung di otak, membuat kita merasa kenyang setelah makan, dan memperlambat laju kandungan perut yang dikosongkan ke usus, menciptakan pelepasan nutrisi dan glukosa yang berjalan lebih merata ke dalam darah. Itulah mengapa itu juga menjadi sangat populer sebagai pengobatan untuk menurunkan berat badan.
Ini masih bukan strategi obat yang sempurna untuk penurunan berat badan. “Masalah terbesar dengan obat GLP-1 adalah bahwa mereka harus disuntikkan seminggu sekali, dan mereka dapat mendorong perasaan mual yang sangat kuat,” kata Kumar. “Sebanyak 40% orang yang menggunakan obat ini menyerah setelah bulan pertama.”
Hormon kedua yang dilepaskan setelah makan adalah insulinotropik peptida (GIP) yang tergantung pada glukosa. Itu juga membuat kita merasa kenyang setelah makan. GIP sangat mirip dengan GLP-1, jadi daripada memberikan dua obat, para peneliti menciptakan satu peptida yang menggabungkan elemen struktural dari dua-apa yang disebut dalam pengembangan obat sebagai chimera. Obat tersebut, yang disebut Mounjaro atau Zepbound (nama merek untuk Tirzepatide), memiliki manfaat tambahan untuk secara signifikan mengurangi mual. Sebagai perlakuan yang lebih ditoleransi, itu mungkin mengikuti Ozempic di pasar penurunan berat badan.
“Dan kemudian ada hormon ketiga, glukagon,” kata Kumar. “Paradoks, itu sebenarnya meningkatkan glukosa darah, tetapi pada saat yang sama meningkatkan pengeluaran energi dalam sel -sel tubuh, meningkatkan suhu tubuh, dan menekan nafsu makan.” Dengan menambahkan glukagon ke dalam campuran, GLP-1 dan GIP akhirnya menetralkan efek peningkatan glukosa, meninggalkan fungsionalitas yang tersisa dari tiga hormon yang bekerja bersama untuk meningkatkan penurunan berat badan.
Glucagon juga serupa dalam struktur dengan GLP-1 dan GIP, sehingga pengembang obat menciptakan peptida chimera tunggal yang menggabungkan elemen dari tiga hormon, yang dapat dikenali oleh tiga reseptor terpisah mereka. Obat tersebut, yang disebut retatrudide, saat ini dalam uji klinis yang menunjukkan penurunan berat badan yang lebih besar (hingga 24%) dibandingkan dengan obat GLP-1 asli (6-15%).
Pergi untuk penurunan berat badan emas standar dengan target keempat
“Tujuan yang orang coba tembak adalah operasi bariatrik,” kata Kumar. Itu adalah prosedur bedah secara signifikan mengurangi ukuran lambung, yang dapat mencapai penurunan berat badan yang tahan lama hingga 30%. “Untuk individu dengan obesitas persisten dan kondisi terkait potensial, ini adalah pengobatan yang diperlukan tetapi invasif.”
Obat penurunan berat badan yang dapat disuntikkan pada saat ini masih jauh dari standar emas, sehingga ahli kimia tufts fokus pada obat desain ulang yang dapat sesuai dengan hasil penurunan berat badan 30%.
“Ada satu lagi hormon yang ingin kami bawa untuk menyelesaikan kuartet kontrol berat badan,” kata Tristan Dinsmore, seorang mahasiswa pascasarjana di Kumar Lab dan penulis utama penelitian ini. “Ini disebut peptida yy (pyy). Molekul ini juga disekresikan oleh usus setelah kita makan, dan tugasnya adalah untuk mengurangi nafsu makan dan memperlambat proses mengosongkan makanan dari perut, tetapi melalui mekanisme GLP-1 atau GIP yang berbeda. Ini juga mungkin terlibat dalam lemak pembakaran langsung '.” ”
Pyy berasal dari kelas hormon yang terpisah dan tidak terkait secara struktural daripada tiga yang pertama, sehingga menggabungkan struktur menjadi peptida chimeric yang juga meniru GLP-1, GIP, dan glukagon tidak mudah. Sebaliknya, tim Tufts dapat bergabung dengan dua segmen peptida dari ujung ke ujung, menciptakan kandidat klinis 'tetra-fungsional' yang baru.
“Salah satu keterbatasan obat saat ini adalah bahwa variasi individu, dapat mencakup bagaimana orang mengekspresikan reseptor target atau menanggapi hormon yang sesuai, dapat menyebabkan hasil penurunan berat badan yang lebih rendah daripada yang diinginkan pada banyak pasien,” kata Martin Beinborn, seorang sarjana tamu di Departemen Kimia. “Dengan memukul empat reseptor hormon yang berbeda pada saat yang sama, kami berharap dapat meningkatkan peluang rata -rata variasi ini menuju tujuan mencapai efektivitas keseluruhan yang lebih besar dan lebih konsisten.”
“Masalah kedua adalah bahwa pasien cenderung mendapatkan kembali berat badan setelah menghentikan obat yang terkait dengan GLP-1 yang tersedia saat ini,” kata Beinborn, yang mencatat bahwa perubahan gaya hidup idealnya harus menjadi pelengkap pengobatan. Pendekatan kedua cabang ini tidak hanya akan mendukung pencapaian dan mempertahankan berat badan seseorang, tetapi juga dapat membantu menjaga massa tulang dan otot.
“Studi terbaru menunjukkan bahwa berat rebound setelah pemutusan obat tertunda dengan mimesis GLP-1 yang lebih baru, lebih efektif,” katanya. “Memperluas pengamatan ini, orang dapat berspekulasi bahwa multi-chimera di sepanjang garis yang kita temukan dapat membuat kita lebih dekat dengan standar operasi bariatrik daripada penurunan berat badan yang langgeng.”
Referensi: “Desain Molekuler Tetra-Respector Agonis” oleh Tristan C. Dinsmore, Jacob E. Cortigiano, Siyuan Xiang, Marina V. Spenciner, Alexandra R. Dobbins, Richard L. Zhao, BRETT M. WALDMAN, Martin Beinborn dan Kingrorn, Richard L. Zhao, BRETT M. Jurnal American Chemical Society.
Dua: 10.1021/jacs.5c04095
Pendanaan: Institut Kesehatan Nasional
Jangan pernah melewatkan terobosan: Bergabunglah dengan Buletin ScitechDaily.
NewsRoom.id
