Kembalikan memori seluler memblokir sel -sel kanker dari beradaptasi untuk lolos dari pengobatan.
Universitas Northwestern Insinyur biomedis telah mengembangkan pendekatan yang sama sekali baru untuk terapi kanker yang menggandakan efektivitas kemoterapi dalam penelitian pada hewan.
Alih -alih berfokus pada secara langsung membunuh sel kanker, metode perintis ini menghentikan sel dari beradaptasi dengan cara yang memungkinkan mereka menahan pengobatan. Dengan memblokir rute untuk menghindari evolusi ini, penyakit ini menjadi lebih rentan terhadap obat yang telah digunakan. Strategi ini tidak hanya hampir menghilangkan kanker dalam kultur sel tetapi juga sangat meningkatkan dampak kemoterapi dalam model tikus kanker ovarium manusia.
Studi ini diterbitkan di Prosiding Akademi Sains Nasional.
“Sel -sel kanker adalah adaptor yang hebat,” kata Vadim Backman Northwestern, yang memimpin penelitian. “Mereka dapat beradaptasi dengan hampir semua hal yang dibuat untuk mereka. Pertama, mereka belajar untuk menghindari sistem kekebalan tubuh. Kemudian, mereka belajar bagaimana beradaptasi dengan kemoterapi, imunoterapi, dan radiasi. Ketika mereka menolak perawatan ini, mereka hidup lebih lama dan mendapatkan mutasi. Kami tidak pergi untuk membunuh sel kanker secara langsung.
Backman adalah profesor profesor teknik dan kedokteran keluarga Sachs di McCormick Northwestern Engineering School, di mana ia mengarahkan pusat teknik genom dan fisik. Dia juga anggota Pusat Kanker Komprehensif Robert H. Lurie di Northwestern University, The Chemistry of Life Process Institute dan International Institute for Nanotechnology.
Kromatin adalah kunci kelangsungan hidup kanker
Kanker menampilkan banyak karakteristik unik, tetapi sifatnya yang menentukan adalah kapasitasnya yang luar biasa untuk bertahan hidup. Bahkan diserang dari sistem kekebalan tubuh atau terapi medis yang agresif, tumor dapat menyusut atau melambat, tetapi mereka jarang menghilang sepenuhnya. Sementara mutasi genetik berkontribusi pada daya tahan ini, mereka terjadi terlalu bertahap untuk sepenuhnya menjelaskan bagaimana sel kanker cepat beradaptasi.
Backman dan timnya menemukan mekanisme sentral di balik fenomena ini. Mereka menemukan bahwa organisasi struktural kromatin – kompleks DNA, RNAdan protein -pemerintah kanker yang dapat diatur dan kelangsungan hidup kanker obat yang kuat.
Fungsi kromatin sebagai kerangka kerja yang menentukan gen mana yang aktif dan masih ditekan. Karena hampir dua meter DNA harus dikompresi menjadi inti sel yang hanya serangkaian satu milimeter lebar, kromatin dipadatkan padat.
Dengan menggabungkan pencitraan, simulasi komputer, pemodelan sistem, dan eksperimen hidup, para peneliti mengungkapkan bahwa tata letak tata letak tiga dimensi kromatin tidak hanya mengontrol gen dan respons stres tetapi juga mengkodekan semacam memori aktivitas transkripsi dalam geometri pengemasan.
Pengaturan 3D ini berfungsi seperti algoritma pembelajaran independen, terus menerus disusun kembali menjadi ribuan domain kemasan kromatin nanoskopik. Setiap domain mempertahankan sepotong memori transkripsi yang memandu bagaimana sel berperilaku. Seiring waktu, domain ini dibentuk dan dibentuk kembali oleh pengalaman seluler, diperkuat, disimpan, dan ditulis ulang. Saat sistem ini serba salah, itu dapat berkontribusi pada kanker, Alzheimer penyakit, dan bahkan proses penuaan.
Pada kanker secara khusus, kemasan kromatin yang terganggu memberikan sel plastisitas yang lebih besar, yang berarti mereka dapat lebih mudah beradaptasi dan akhirnya belajar menahan terapi seperti kemoterapi.
RE -Program kromatin untuk meningkatkan kemoterapi
Dalam penelitian terbaru mereka, Backman dan rekan -rekan mereka menciptakan model komputasi berdasarkan fisika untuk memeriksa bagaimana organisasi kromatin mempengaruhi kemungkinan sel kanker untuk bertahan dari kemoterapi. Ketika mereka menerapkan model dalam berbagai jenis sel kanker dan beberapa kelas obat kemoterapi, itu berhasil memprediksi hasil kelangsungan hidup bahkan sebelum pengobatan dimulai.
Menyadari bahwa struktur kromatin memainkan peran sentral dalam persistensi sel kanker, para peneliti mengeksplorasi apa yang akan terjadi jika mereka dengan sengaja memodifikasi struktur. Alih -alih merancang obat yang sama sekali baru, mereka menyaring ratusan senyawa obat yang ada untuk mengidentifikasi mereka yang mampu membentuk kembali lingkungan nuklir dengan cara yang mempengaruhi pengemasan kromatin. Dari upaya ini, mereka mengidentifikasi celecoxib, obat anti -inflamasi yang disetujui oleh FDA yang telah digunakan secara klinis. Biasanya diresepkan untuk kondisi seperti arthritis dan masalah kardiovaskular tertentu, celecoxib juga mempengaruhi kemasan kromatin – sifat yang menjadikannya kandidat yang kuat untuk pengujian lebih lanjut.
“Beberapa obat, termasuk celecoxib, dapat mengatur kromatin dan menekan plastisitas,” kata Backman. “Dengan pendekatan ini, kita sekarang dapat merancang strategi yang bersinergi dengan kemoterapi atau terapi lainnya. Temuan penting adalah konsep itu sendiri. Obat khusus ini hanya membuktikan intinya.”
“Studi ini membuka cara terapeutik baru untuk mengobati kanker yang dapat melengkapi perawatan yang ada,” kata Rachel Ye, seorang mahasiswa pascasarjana di laboratorium Backman. “Menyenangkan melihat bagaimana kami mengungkapkan misteri organisasi genom melalui pendekatan multidisiplin, dan makalah ini adalah hasil yang kuat dari upaya itu.”
Hasil eksperimen
Menurut Backman, celecoxib dan obat serupa dapat menjadi kelas senyawa baru, yang disebut regulator plastisitas transkripsional (TPR), yang dirancang untuk memodulasi konformasi kromatin untuk mencegah kemampuan adaptif sel kanker. Para peneliti menemukan bahwa menggabungkan celecoxib dengan kemoterapi standar menyebabkan peningkatan substansial dalam jumlah sel kanker mati.
Setelah membuktikan keefektifannya dalam budaya seluler, Backman dan timnya ingin menunjukkan potensi mereka dalam sistem biologis yang lebih realistis. Tim ini menggabungkan paclitaxel (obat kemoterapi umum) dengan celecoxib dalam model tikus kanker ovarium. Eksperimen mengungkapkan bahwa kombinasi tersebut mengurangi adaptasi sel kanker dan meningkatkan penghambatan pertumbuhan tumor – hanya mengungguli paclitaxel.
“Model hewan yang kami gunakan memiliki kekuatan prediktif yang luar biasa untuk apa yang terjadi pada manusia,” kata Backman. “Ketika kita merawat mereka dengan kemoterapi dosis rendah, tumor terus tumbuh. Namun, segera setelah kita menggabungkan kemoterapi dengan kandidat TPR, kita melihat penghambatan yang jauh lebih signifikan. Ini menduplikasi kemanjurannya.”
Dengan membuat kemoterapi lebih efektif, strategi baru ini berpotensi juga memungkinkan dokter meresepkan kemoterapi dosis yang lebih rendah untuk pasien mereka. Dosis yang lebih rendah, tetapi masih efektif, dapat mengurangi beban efek samping kemoterapi yang sangat sulit. Ini akan menandai peningkatan yang signifikan dalam kenyamanan dan pengalaman keseluruhan pasien selama perawatan kanker.
“Kemoterapi bisa sangat sulit dalam tubuh,” kata Backman. “Banyak pasien, cukup mengerti, kadang -kadang memilih untuk melepaskan kemoterapi. Mereka tidak ingin menderita untuk hidup beberapa bulan lebih lama. Mungkin mengurangi penderitaan yang akan mengubah persamaan.”
Arah masa depan untuk penyakit lain
Backman hanya berfokus pada kanker sejauh ini, tetapi dia berpikir memodulasi konformasi kromatin mungkin menjadi kunci untuk mengobati berbagai penyakit kompleks, termasuk penyakit jantung, penyakit neurodegeneratif dan banyak lagi. Meskipun sebagian besar sel dalam organisme multiseluler memiliki genom yang sama persis, ada ratusan jenis sel seperti tulang, neuron, kulit, jaringan jantung, darah dan sebagainya. Memahami aturan fisik yang mengatur berapa banyak jenis sel, dengan fungsi yang berbeda, dapat dihasilkan dari set instruksi yang sama; Konformasi kromatin dan memori transkripsi seluler adalah apa yang memungkinkan semua jenis sel yang berbeda untuk “mengingat” gen mana yang diekspresikan untuk melakukan fungsi seluler khusus mereka dengan benar dan bekerja koheren dengan sel -sel di sekitarnya.
Backman berpendapat bahwa beberapa penyakit kompleks, daripada sepenuhnya disebabkan oleh mutasi genetik, dapat berakar baik dalam mutasi maupun dalam sel yang kehilangan memori transkripsi yang benar. Hilangnya garis keturunan transkripsional spesifik dalam jenis jenis sel dalam neuron telah dikaitkan dengan neurodegenerasi tahap awal, misalnya. Sel juga dapat melupakan gen mana yang akan diekspresikan untuk fungsi normal ketika mereka mengalami stres, dan ekspresi yang salah kemudian dapat ditulis ke dalam memori seluler, yang menyebabkan hilangnya fungsi sel atau bahkan penyakit. Konformasi kromatin yang diprogram ulang dapat membantu mengembalikan memori sel yang benar, berpotensi memungkinkan mereka untuk kembali ke kondisi normal.
“Dalam banyak penyakit, sel lupa apa yang harus mereka lakukan,” kata Backman. “Banyak penyakit yang memiliki dampak di abad ke -21, sebagian besar, terkait dengan memori sel. Setiap sel dalam tubuh kita memiliki beberapa ribu domain kromatin, yang merupakan elemen fisik aktual dari memori transkripsional. Kompleksitas komputasi yang terjadi di setiap sel di sini adalah ingatan di sini. Sel -sel memori yang memori yang memori yang lama, tetapi mereka juga dapat mengembangkan kenangan di sini.” “”
Referensi: “Penuh Domain Domain Chromatin untuk menargetkan chemmoeveon in vivo” dengan Jane Freedrick, dunia adalah Virk, I Chae I Virrk, I Chae Ye, Lyay M. Alssssalsalah, Gremassa, Rong, Rong, Guard I. Margarkal, Gremassa, Rong, Rong, Rong, Rong, Rong, Rong, Margarkal, Gremassa, Rong, Rong, Rong, Rong, Rong, Rong, Ci Margarkal, Gremassa, Rong, E. Ci banyak margarta, carring, rong. NEP, Saraa John, Vehilo John, Vehilos Augwal, Nicony, John Lives, Wiza Shun. A. Ameer, Igal G. Szleifers atau Vadim Backman, 22 Juli 2025, Prosiding Akademi Sains Nasional.
Doi: 10.1073/pnas.2425319122
Didukung dari Institut Kesehatan Nasional (Nomor hibah U54CA268084, U54CA193419, R01CA28272, R01CA25002, R01CA15284, R01CA165309, T32GM132604, T32GM008152 dan T32GM132604, T32GM008152 dan T32GM132604, T32GM008152 dan T32GM132604, T32HL0HHL EFMA-1830968, EFMA-1830969, CBET-1249311, EFRI-1240416, DGE-0824162 and DGE-184216), The Lefkovsky Innovation Award and the Chicago Biomedical Consortium with support from the Searle Funds at the Chicago Community Trus
Jangan pernah melewatkan terobosan: Bergabunglah dengan Buletin ScitechDaily.
NewsRoom.id
