Bagaimana Mutasi Gen Tunggal Menulis Ulang Buku tentang Disabilitas Intelektual

Para peneliti telah menemukan kelainan perkembangan saraf yang terkait dengan mutasi pada gen RNU4-2, gen non-coding, yang dapat berdampak pada puluhan ribu orang di seluruh dunia. Temuan ini meningkatkan pemahaman kita tentang faktor genetik di balik kelainan ini dan membuka jalan bagi perbaikan diagnosis.

Para ilmuwan telah mengidentifikasi kelainan perkembangan saraf, yang disebabkan oleh mutasi pada satu gen, yang mempengaruhi puluhan ribu orang di seluruh dunia. Karya tersebut, diterbitkan dalam edisi online 31 Mei Alami Obatdilakukan oleh para peneliti di Icahn School of Medicine di Mount Sinai bekerja sama dengan rekan-rekan di Universitas Bristol, Bahasa inggris; KU Leuven, Belgia; dan NIHR BioResource, yang saat ini berbasis di Universitas Cambridge, Inggris.

Temuan ini akan meningkatkan layanan diagnostik klinis bagi pasien dengan gangguan perkembangan saraf.

Pentingnya Analisis Genetik

Melalui analisis genetik yang ketat, para peneliti menemukan bahwa mutasi pada gen kecil yang tidak mengkode disebut RNU4-2 menyebabkan kumpulan gejala perkembangan yang sebelumnya tidak terkait dengan kelainan genetik tertentu. Gen non-coding adalah bagian dari DNA yang tidak menghasilkan protein. Para peneliti menggunakan data pengurutan seluruh genom di Perpustakaan Penelitian Genomik Nasional Inggris untuk membandingkan beban varian genetik langka pada 41.132 gen non-coding antara 5.529 kasus disabilitas intelektual yang tidak terkait dan 46.401 kontrol yang tidak terkait.

Penemuan ini penting karena merupakan salah satu penyebab genetik paling umum dari kelainan ini, dan menempati urutan kedua setelah sindrom Rett di antara pasien yang diurutkan oleh UK Genomic Medicine Service. Khususnya, mutasi ini biasanya terjadi secara spontan dan tidak diturunkan, sehingga memberikan wawasan penting mengenai sifat dari kondisi tersebut.

Implikasi untuk Diagnosis dan Penelitian

“Kami melakukan analisis asosiasi genetik yang besar untuk mengidentifikasi varian langka pada gen non-coding yang mungkin bertanggung jawab atas gangguan perkembangan saraf,” kata penulis pertama studi tersebut Daniel Greene, PhD, Asisten Profesor Ilmu Genetika dan Genomik di Icahn Mount Sinai dan Pengunjung di Universitas Cambridge. “Saat ini, menemukan satu gen yang menyimpan varian genetik yang menyebabkan puluhan ribu pasien menderita penyakit langka adalah hal yang sangat tidak biasa. Penemuan kami luput dari perhatian para peneliti selama bertahun-tahun karena berbagai tantangan pengurutan dan analitis.”

Lebih dari 99 persen gen diketahui mengandung mutasi yang menyebabkan gangguan perkembangan saraf yang mengkode protein. Para peneliti berhipotesis bahwa gen non-coding, yang tidak menghasilkan protein, mungkin juga mengandung mutasi yang menyebabkan kecacatan intelektual. Gangguan perkembangan saraf, yang sering muncul sebelum sekolah dasar, melibatkan defisit perkembangan yang mempengaruhi fungsi pribadi, sosial, akademik, atau pekerjaan. Kecacatan intelektual secara khusus mencakup keterbatasan signifikan dalam fungsi intelektual (misalnya pembelajaran, penalaran, pemecahan masalah) dan perilaku adaptif (misalnya keterampilan sosial dan praktis).

“Perubahan genetik yang kami temukan mempengaruhi gen yang sangat pendek, panjangnya hanya 141 unit, namun gen ini memainkan peran penting dalam fungsi biologis dasar sel, yang disebut penyambungan gen, yang terdapat pada semua hewan, tumbuhan, dan jamur,” kata peneliti. penulis studi senior Ernest Turro, PhD, Associate Professor of Genetics and Genomic Sciences di Icahn Mount Sinai dan Pengunjung di Universitas Cambridge. “Kebanyakan orang dengan gangguan perkembangan saraf tidak menerima diagnosis molekuler setelah pengujian genetik. Berkat penelitian ini, puluhan ribu keluarga kini dapat memperoleh diagnosis molekuler untuk anggota keluarga mereka yang terkena dampak, sehingga mengakhiri banyak perjalanan diagnostik.”

Arah dan Komentar Masa Depan

Selanjutnya, para peneliti berencana untuk mengeksplorasi mekanisme molekuler yang mendasari sindrom ini secara eksperimental. Pemahaman yang lebih mendalam ini bertujuan untuk memberikan wawasan biologis yang suatu hari nanti dapat mengarah pada intervensi yang ditargetkan.

“Yang menurut saya luar biasa adalah betapa penyebab umum gangguan perkembangan saraf diabaikan di lapangan karena kita fokus pada pengkodean gen,” kata Heather Mefford, MD, PhD, dari Pusat Penelitian Penyakit Neurologis Pediatri di St. Louis. . Rumah Sakit Penelitian Anak Jude tidak terlibat dalam penelitian ini. “Penemuan mutasi pada gen non-coding dalam penelitian ini, khususnya RNU4-2, menyoroti penyebab penting yang sebelumnya terabaikan. Hal ini menggarisbawahi perlunya melihat lebih dari sekedar wilayah pengkodean, yang dapat mengungkap banyak penyebab genetik lainnya, membuka kemungkinan diagnostik baru dan peluang penelitian.”

Makalah tersebut berjudul “Mutasi pada gen snRNA U4 RNU4-2 menyebabkan salah satu gangguan perkembangan saraf monogenik yang paling umum.”

Referensi: “Mutasi pada gen U4 snRNA RNU4-2 menyebabkan salah satu gangguan perkembangan saraf monogenik yang paling umum” 31 Mei 2024, Obat Alami.
DOI: 10.1038/s41591-024-03085-5

Penulis makalah lainnya adalah Chantal Thys (KU Leuven, Belgia); Ian R. Berry, MD (Universitas Bristol, Inggris); Joanna Jarvis, MD (Rumah Sakit Wanita Birmingham, Inggris); Els Ortibus, MD, PhD (KU Leuven, Belgia); Andrew D. Mumford, MD (Universitas Bristol, Inggris); dan Kathleen Freson, PhD (KU Leuven, Belgia).

Pekerjaan ini didukung, sebagian, oleh penghargaan NIH R01HL161365 dan R03HD111492. Lihat makalah untuk rincian lebih lanjut mengenai pendanaan.