Bisakah Ikan Kecil Menyembuhkan Kanker? Penelitian Ikan Zebra Memberikan Pencerahan Baru

Avatar ikan zebra memberikan pandangan baru tentang pengobatan kanker kandung kemih, mengungkap bagaimana makrofag yang dipicu oleh vaksin BCG dapat menghancurkan sel kanker. Pendekatan inovatif ini menawarkan cara yang lebih cepat untuk mempersonalisasi terapi kanker.

Menggunakan “avatar” ikan zebra, model hewan yang dikembangkan oleh laboratorium Pengembangan Kanker dan Penghindaran Imun Bawaan di Champalimaud Foundation (CF), yang dipimpin oleh Rita Fior, Mayra Martínez-López – mantan mahasiswa PhD di laboratorium yang sekarang bekerja di Universidad de las Américas di Quito, Ekuador – dan rekan-rekannya mempelajari langkah-langkah awal tindakan vaksin Bacillus Calmette-Guérin (BCG) pada sel kanker kandung kemih. Hasil penelitian mereka, yang diterbitkan hari ini (1 Agustus 2024) dalam jurnal Model dan Mekanisme Penyakitmenunjukkan bahwa makrofag – garis depan sel imun yang diaktifkan setelah infeksi – secara harfiah mendorong sel kanker untuk bunuh diri dan kemudian dengan cepat memakan sel kanker yang mati.

Ide di balik Avatar ikan zebra (zAvatar), yang masih merupakan model eksperimental tetapi sangat menjanjikan, cukup mudah dipahami: mengambil sel tumor dari pasien kanker dan menyuntikkannya ke embrio ikan zebra. Tumor kemudian akan tumbuh di dalam embrio, yang secara efektif mengubahnya menjadi Avatar dari pasien kanker tertentu. Berbagai pilihan pengobatan yang tersedia bagi pasien tersebut kemudian dapat diuji pada zAvatar – dan, dalam hitungan hari, bukan minggu atau bahkan bulan yang diperlukan untuk pengujian tradisional pada tikus, akan memungkinkan untuk menentukan pengobatan terbaik bagi pasien tersebut. Pengujian tersebut telah dikembangkan dan dipelajari dengan sampel dari pasien kanker kolorektal.

Wawasan Historis tentang Imunoterapi Kanker

Fior punya ide baru tentang cara menerapkan model tersebut. “Saat saya bergabung dengan lab Rita, sebagai mahasiswa PhD” (tahun 2019), kenang Martínez-López, “kami sedang mendiskusikan beberapa proyek yang bisa saya lakukan, dan Rita menyebutkan bahwa vaksin BCG sedang digunakan pada pasien kanker kandung kemih.” Martínez-López ingat pernah mendapatkan vaksin BCG untuk tuberkulosis saat masih kecil di Amerika Selatan, dan kemudian mengobati penyakit tersebut. “Namun, saat itulah pertama kali saya mendengar tentang vaksin TB sebagai pengobatan kanker,” katanya. Dan hal itu langsung menarik perhatiannya.

Vaksin BCG pertama kali digunakan untuk melawan TB pada tahun 1920-an dan kemudian mulai digunakan sebagai imunoterapi kanker pertama sekitar tahun 1976. Namun beberapa dekade sebelumnya, pada tahun 1890-an, William Coley, seorang ahli bedah yang bekerja di Rumah Sakit New York (sekarang Weill Cornell Medical Center) telah menguji campuran bakteri, yang disebut “toksin Coley,” sebagai imunoterapi kanker!

Coley telah memperhatikan bahwa beberapa pasien kanker yang paling putus asa di rumah sakit tersebut mengalami remisi yang tampaknya “ajaib” dari kanker mereka ketika mereka tertular infeksi bakteri setelah operasi pengangkatan tumor (kondisi steril untuk prosedur pembedahan pada saat itu kurang optimal). Dan idenya adalah bahwa pemulihan ini, jauh dari kata ajaib, sebenarnya disebabkan oleh respons imun pasien terhadap infeksi.

Tumor kandung kemih manusia (merah) dibersihkan oleh makrofag ikan zebra (hijau). Kredit: Mayra Martinez-López

Coley mulai mencoba menginduksi infeksi bakteri pada sejumlah pasien sarkoma dan berhasil menghasilkan beberapa remisi kanker. Akan tetapi, pada saat itu, metodenya masih jauh dari terbukti dan aman – dan sementara itu, perawatan lain, seperti radioterapi, sedang dikembangkan – sehingga penelitiannya dihentikan. Namun dalam beberapa tahun terakhir, bidang imunoterapi telah memperoleh momentum yang sangat besar, menghadirkan cara-cara baru dan lebih ilmiah untuk meningkatkan sistem kekebalan tubuh guna melawan kanker (https://fchampalimaud.org/news/check-up-19-cancer-immunotherapy).

“Imunoterapi BCG masih digunakan secara empiris,” kata Martínez-López. “Namun, karena berhasil pada banyak orang, imunoterapi ini telah menjadi standar utama. Anehnya, imunoterapi ini sangat efektif, bahkan jika dibandingkan dengan banyak imunoterapi canggih yang sedang dikembangkan.”

Peran Makrofag dalam Pengobatan Kanker

Pengobatan melibatkan penyuntikan vaksin BCG langsung ke kandung kemih. Jika pengobatan berhasil, tingkat kelangsungan hidup 15 tahun untuk pasien dengan kanker kandung kemih yang disebut “non-muscle-invasif” (stadium awal) adalah 60% hingga 70%. Namun, dalam 30% hingga 50% kasus, tumor kandung kemih tidak merespons pengobatan BCG. Dalam kasus ini, seluruh kandung kemih harus diangkat.

Hingga saat ini, bagaimana vaksin BCG bekerja sebagai imunomodulator untuk membersihkan tumor kandung kemih belum sepenuhnya dipahami.

Wawasan Mikroskopis tentang Respons Imun

Gagasan tim tersebut adalah bahwa sel imun, dan khususnya makrofag yang berada di kandung kemih, terlibat. Dan mereka dapat menentukan apa yang terjadi tepat setelah BCG disuntikkan ke Avatar ikan zebra. Untuk melakukannya, mereka menggunakan apa yang disebut mikroskopi lembaran cahaya dan pencitraan confocal, yang memungkinkan mereka melihat makrofag berinteraksi dengan sel tumor, pada resolusi sel tunggal dan secara langsung.

Film berwarna yang mereka peroleh dari proses yang diinduksi vaksin (di mana makrofag dan sel kanker diberi label dengan pewarna fluoresensi yang berbeda) menunjukkan bahwa makrofag direkrut dalam jumlah besar ke lokasi tumor setelah injeksi BCG, secara langsung membunuh sel kanker kandung kemih manusia melalui proses bunuh diri sel (apoptosis) yang bergantung pada zat yang disebut faktor nekrosis tumor (TNF) yang disekresikan oleh makrofag, yang bertindak sebagai molekul pemberi sinyal yang kuat dari sistem imun.

Mereka selanjutnya menunjukkan bahwa, ketika makrofag terkuras dalam zAvatar, efek antitumor dari vaksin BCG diblokir sepenuhnya, dengan demikian menunjukkan bahwa makrofag memang penting untuk respons antitumor dini.

“Apa yang Mayra lihat,” kata Rita Fior, “adalah jika Anda menyuntikkan BCG, Anda melihat peningkatan jumlah makrofag yang masuk ke tumor.” Dan dengan adanya BCG, sel-sel imun berubah warna dari merah menjadi kuning, yang berarti mereka mengekspresikan TNF.

“Kami tidak hanya mengungkap mekanisme yang terlibat dalam langkah pertama tindakan antitumor vaksin, kami juga menunjukkan bahwa model Avatar ikan zebra adalah alat praklinis yang ampuh untuk penemuan obat dalam onkologi,” pungkas Martínez-López.

Referensi: “Makrofag secara langsung membunuh sel kanker kandung kemih melalui sinyal TNF dalam respons awal terhadap terapi BCG” 8 Agustus 2024, Model dan Mekanisme Penyakit.
Nomor Identifikasi Penduduk: 10.1242/dmm.050693