Kelebihan lemak dalam sel kekebalan otak melemahkan pertahanan terhadap Alzheimer. Memblokir penyimpanan lemak mengembalikan kemampuan mereka untuk melawan penyakit.
Selama bertahun -tahun, para ilmuwan percaya bahwa lemak di otak memiliki sedikit hubungan dengan penyakit neurodegeneratif. Peneliti Universitas Purdue sekarang menantang pandangan itu.
Studi mereka, diterbitkan di Kekebalanmenunjukkan bahwa akumulasi lemak dalam mikroglia, sel kekebalan tubuh, melemahkan kapasitas penyakit mereka. Penemuan ini mengacu pada strategi terapeutik baru dalam biologi lipid yang dapat mendukung aktivitas mikroglial dan meningkatkan kesehatan neuronal dalam kondisi seperti Alzheimer. Pekerjaan itu dipimpin oleh Gaurav Chopra, James Tarpo Jr. dan profesor kimia Margaret Tarpo dan (dengan sopan santun) ilmu komputer di Purdue.
Lihatlah di luar plakat dan kusut
Sebagian besar perawatan Alzheimer dalam pengembangan bertujuan untuk karakteristik utama penyakit ini: plak protein amiloid beta dan protein kusut. Chopra, bagaimanapun, mengarahkan perhatian pada sel -sel yang ditanam lemak yang ditemukan di sekitar area otak yang rusak.
Dalam studi sebelumnya yang diterbitkan di AlamiChopra dan rekan -rekannya menunjukkan bahwa astrosit yang memberikan dukungan untuk neuron – pelepasan lemak kecut yang beracun bagi sel -sel di otak dalam kondisi penyakit. Studi kolaboratif lainnya dengan Universitas Pennsylvaniajuga diterbitkan di Alami Tahun sebelumnya, disfungsi mitokondria terkait dengan usia yang terhubung dengan neuron untuk akumulasi lemak dalam sel glial, menyoroti faktor risiko utama untuk neurodegenerasi.
“Dalam pandangan kami, secara langsung menargetkan plak atau kusut tidak akan menyelesaikan masalah; kita perlu mengembalikan fungsi sel -sel kekebalan di otak,” kata Chopra. “Kami menemukan bahwa mengurangi akumulasi lemak di otak yang sakit adalah kuncinya, karena akumulasi lemak membuatnya lebih sulit bagi sistem kekebalan tubuh untuk melakukan pekerjaannya dan menjaga keseimbangan. Dengan menargetkan jalan ini, kami dapat mengembalikan kemampuan sel -sel kekebalan seperti mikroglia untuk melawan penyakit dan menjaga otak seimbang, yang dimaksudkan untuk dilakukan.”
Tim Chopra bekerja sama dengan para peneliti di klinik Cleveland yang dipimpin oleh Dimitrios Davalos, asisten profesor medis molekuler. Chopra juga direktur Pusat Merck-Purdue dan anggota Purdue Institute for Integrative Neuroscience; Institute of Purdue untuk penemuan obat; Institut Peradangan, Imunologi, dan Penyakit Menular Purdue; dan Pusat Rekayasa Kesehatan Regensteff.
Pekerjaan Chopra adalah bagian dari inisiatif kesehatan Presiden Purdue, yang menyatukan penelitian tentang kesehatan manusia, hewan, dan tumbuhan. Penelitiannya mendukung fokus inisiatif dalam kimia canggih, di mana fakultas kompleks Sistem Kimia Purdue dan mengembangkan teknik dan aplikasi baru.
Tetes lemak sebagai pendorong penyakit
Lebih dari seabad yang lalu, Alois Alzheimer mendokumentasikan fitur yang tidak biasa di otak seorang pasien dengan kondisi yang kemudian dinamai sesuai dengan namanya. Ini termasuk plak protein, kusut, dan sel yang dikemas dengan tetesan lipid. Selama bertahun -tahun, endapan lipid seperti itu dianggap hanya sebagai produk sampingan dari penyakit ini.
Chopra dan rekan -rekannya, bagaimanapun, telah mengungkapkan bukti kuat yang menghubungkan lemak dalam mikroglia dan astrosit -dua jenis sel glial yang mendukung neuron -ke neurodegenerasi. Berdasarkan temuan ini, Chopra mengusulkan “model neurodegenerasi lipid baru,” yang menyebut akumulasi ini sebagai “plak lipid” karena mereka berbeda dalam bentuk tetes bola yang khas.
“Bukan penurunan lipid patogen, tetapi akumulasi penurunan ini buruk. Kami pikir komposisi molekul lipid yang menumpuk dalam sel otak adalah salah satu pendorong utama peradangan neuroin, yang mengarah pada berbagai patologi, seperti peninggalan. Penyakit,” kata Chopra.
Mikroglia terganggu oleh akumulasi lipid
Itu Kekebalan Kertas berfokus pada mikroglia, “sel -sel kekebalan yang bonafid,” yang membersihkan puing -puing, seperti protein yang salah tempat seperti amiloid beta dan tau, dengan menyerap dan memecahnya melalui proses yang disebut fagositosis. Tim Chopra memeriksa mikroglia di depan beta amiloid dan mengajukan pertanyaan sederhana: Apa yang terjadi dengan mikroglia ketika mereka bersentuhan dengan beta amiloid?
Gambar jaringan otak dari orang dengan penyakit Alzheimer menunjukkan plak amiloid beta yang dikelilingi oleh mikroglia. Mikroglia yang terletak di 10 mikrometer plak ini mengandung tetes lipid dua kali lebih banyak. Mikroglia penuh dengan tetes lipid yang paling dekat dengan plak yang dibersihkan 40% lebih sedikit amiloid beta daripada mikroglia biasa dari otak tanpa penyakit.
Bagaimana asam lemak terperangkap
Dalam penyelidikan mereka tentang mengapa mikroglia terganggu di otak Alzheimer, tim menggunakan teknik khusus dan menemukan bahwa mikroglia yang bersentuhan dengan plak dan peradangan yang terkait dengan penyakit menghasilkan asam lemak bebas berlebih. Sementara mikroglia biasanya menggunakan asam lemak bebas sebagai sumber energi – dan beberapa dari produksi asam lemak ini bahkan bermanfaat – Chopra dan timnya menemukan mikroglia yang paling dekat dengan plak amiloid beta yang mengubah asam lemak bebas ini menjadi triacylglycerol, bentuk lemak yang disimpan, dalam jumlah besar sehingga mereka menjadi kelebihan muatan dan kelebihan beban. Pembentukan tetes lipid tergantung pada usia dan perkembangan penyakit, menjadi lebih menonjol ketika kemajuan penyakit Alzheimer.
Dengan melacak serangkaian langkah kompleks yang digunakan oleh mikroglia untuk mengubah asam lemak bebas menjadi Triacylgliserol, tim peneliti fokus pada langkah terakhir dari jalur ini. Mereka menemukan kadar enzim tinggi abnormal yang disebut DIPAT2 mengkatalisasi langkah terakhir mengubah asam lemak bebas menjadi triacilglycerol. Mereka diharapkan untuk melihat tingkat gen yang sama – karena gen harus disalin untuk menghasilkan protein – tetapi itu bukan masalahnya. Enzim menumpuk karena mereka tidak merendahkan secepat biasa, daripada diproduksi berlebihan. Akumulasi DGAT2 ini menyebabkan mikroglia mengalihkan asam lemak ke dalam penyimpanan jangka panjang dan akumulasi lemak alih-alih menggunakannya untuk energi atau perbaikan.
Kembalikan fungsi mikroglial
“Kami menunjukkan bahwa beta amiloid secara langsung bertanggung jawab atas lemak yang terbentuk dalam mikroglia,” kata Chopra. “Karena deposit berlemak ini, sel -sel mikroglial menjadi disfungsional -mereka berhenti membersihkan beta amiloid dan berhenti melakukan pekerjaan mereka.”
Chopra mengatakan para peneliti tidak tahu apa yang menyebabkan enzim bertahan hidup. Namun, dalam pencarian mereka untuk obat -obatan, tim menguji dua molekul: satu yang menghambat fungsi DGAT2 dan yang lainnya yang mempromosikan degradasi. Degradasi enzim dengan akhirnya bermanfaat untuk mengurangi lemak di otak, meningkatkan fungsi mikroglia dan kemampuan mereka untuk makan plak amiloid-beta, dan meningkatkan penanda kesehatan neuronal dalam model hewan Alzheimer.
“Apa yang telah kita lihat adalah bahwa ketika kita menargetkan enzim membuat lemak dan menghilangkan atau menurunkannya, kita mengembalikan kemampuan mikroglia untuk melawan penyakit dan menjaga keseimbangan di otak-yang dimaksudkan untuk mereka lakukan,” kata Chopra.
“Ini adalah temuan menarik yang mengungkapkan bagaimana plak protein toksik secara langsung mempengaruhi bagaimana lipid terbentuk dan dimetabolisme oleh sel -sel mikroglial di otak Alzheimer,” kata Priya Prakash, kolega pertama penulis peneliti. “Sementara sebagian besar pekerjaan di bidang ini berfokus pada dasar genetik penyakit, penelitian kami membuka cara untuk memahami bagaimana lipid dan jalur mereka dalam sel kekebalan otak dapat ditargetkan untuk mengembalikan fungsi mereka dan memerangi penyakit.”
“Sangat menyenangkan untuk menghubungkan metabolisme lemak dengan disfungsi kekebalan tubuh di Alzheimer,” kata Palak Mancanda, penulis pertama lainnya. “Dengan menunjukkan dengan tepat beban lipid ini dan sakelar DGAT2 yang mengendarainya, kami mengungkapkan sudut terapi yang benar -benar baru: mengembalikan metabolisme mikroglial dan Anda dapat mengembalikan pertahanan otak terhadap penyakit.”
Referensi:
“Astrosit reaktif neurotoksik menginduksi kematian sel melalui lipid jenuh” oleh Kevin A. Guttenplan, Maya K. Weigel, Priya Prakash, Prageeth R. Wijewardhane, Philip Hasel, Bruma Rufen, Neal Neal Neal, Joneju, Jonej, Joneju, Jonejen, Jonej, Jonej, Joneju, jonejen, joneju, jonejen, jonej, jonej, jonejen, joneju, joneju, jonejen, jonejen, joneju, jonhan, jonejen, jonejen, jonejen, jonejen, joneju, jonejen Jonejen, Joneju, Jonej, D. Gitler, Gaurav Chopra, Shane A. Liddelow and Ben A. Barres, 6 Oktober 2021, Alami.
Doi: 10.1038/s41586-021-03960-y
“Amyloid-induksi disfungsi mikroglial yang dimediasi lipid turun melalui enzim dengan penyakit Alzheimer oleh Priya Prakash, Palak Mancanda Rajpoot, Victoria Wendt, Sunday Hossain, Prageth R. Wijardhane, Caitlin E. Randolph, Yiadoeth R. Gjojewan, Caitlin E. Randolph, Yiadoeth R. Gjojardhan, Caitlin E. Randolph, Yiadoeth R. GJoes Clark, Bin Dong, Seohee MA, Alexis Crockett, Elizabeth A. Thyer, Marlo Nicolas, Ryann Davis, Dhruv Hardikar, Daniela Allende, Richard, Chi Zhang, Dimitri Davalos dan Gaurav Chopra, 19 Mei 2025, Kekebalan.
Doi: 10.1016/j.immune.2025.04.029
“Disfungsi mitokondria dan akumulasi senenen lipid lipid” oleh China N. Byrns, Alexandra E. Perlegos, Karl N. Miller, Zhecheng Jin, Faith R. Carranza, Palak Manchandra, Connor H. Beveridge, Caitlin E. Randolph, VV Saivadra, Connor H. Beveridge, Caitlin E. Randolph, VV Saivadra, Connor, Connor H. Gaurav Chopra dan Nancy M. Bonini, 5 Juni 2024, Alami.
Dua: 10.1038/S41586-024-07516-8
Pendanaan: Departemen Pertahanan AS, di sini/Institut Nasional Gangguan Neurologis dan Stroke, Here/National Mental Health Institute, di sini/Institut Kesehatan NasionalDi sini/National Institute on Aging
Jangan pernah melewatkan terobosan: Bergabunglah dengan Buletin ScitechDaily.
NewsRoom.id
