Sistem Penghapusan DNA yang Rusak Menyalakan Jalur Peradangan

Ilmuwan Salk menguraikan jalur inflamasi sel tikus mulai dari stres mitokondria hingga kebocoran endosom hingga timbulnya sistem kekebalan tubuh, mengungkapkan target terapi potensial baru untuk mengurangi peradangan pada penuaan dan penyakit.

Sel-sel dalam tubuh manusia mengandung mitokondria penghasil energi, masing-masing dengan mtDNA-nya sendiri—seperangkat instruksi genetik unik yang benar-benar terpisah dari inti sel. DNA yang digunakan mitokondria untuk menciptakan energi pemberi kehidupan. Ketika mtDNA tetap berada di tempatnya (di dalam mitokondria), ia menjaga kesehatan mitokondria dan seluler—tetapi ketika mtDNA berpindah ke tempat lain, mtDNA tetap berada di tempatnya. TIDAK miliknya, dapat memulai respon imun yang memicu peradangan.

Penemuan Mekanisme Mislokalisasi mtDNA

Kini, ilmuwan Salk dan kolaborator di UC San Diego telah menemukan mekanisme baru yang digunakan untuk menghilangkan mtDNA yang tidak berfungsi dari dalam ke luar mitokondria. Ketika ini terjadi, mtDNA ditandai sebagai DNA asing dan mengaktifkan jalur seluler yang biasanya digunakan untuk memicu peradangan guna membersihkan sel dari patogen, seperti virus.

Temuannya, dipublikasikan di Biologi Sel Alam hari ini (8 Februari 2024), menawarkan banyak target terapi baru untuk mengganggu jalur peradangan sehingga mengurangi peradangan selama penuaan dan penyakit, seperti lupus atau rheumatoid arthritis.

Mekanisme dan Implikasi Terapi

“Kita tahu bahwa mtDNA keluar dari mitokondria, tapi Bagaimana masih belum jelas,” kata penulis senior dan rekan penulis Profesor Gerald Shadel, direktur San Diego-Nathan Shock Center of Excellence in the Basic Biology of Aging dan pemegang Audrey Geisel Chair in Biomedical Science di Salk. “Dengan menggunakan pendekatan pencitraan dan biologi sel, kami dapat melacak langkah-langkah jalur pergerakan mtDNA keluar dari mitokondria, yang sekarang dapat kami targetkan dengan intervensi terapeutik yang diharapkan dapat mencegah peradangan yang diakibatkannya.”

Salah satu cara sel kita merespons kerusakan dan infeksi adalah dengan sistem kekebalan bawaan. Meskipun respons imun bawaan adalah garis pertahanan pertama melawan virus, respons imun bawaan juga dapat merespons molekul yang dibuat tubuh yang meniru patogen—termasuk mtDNA yang salah lokasi. Respons ini dapat menyebabkan peradangan kronis dan berkontribusi terhadap penyakit dan penuaan manusia.

Dari kiri: Gerald Shadel, Laura Newman, dan Uri Manor. Kredit: Institut Salk

Para ilmuwan telah berusaha untuk mengungkap bagaimana mtDNA meninggalkan mitokondria dan memicu respons imun bawaan, namun jalur yang dikarakterisasi sebelumnya tidak berlaku untuk kondisi stres mtDNA unik yang sedang diselidiki oleh tim Salk. Jadi, mereka beralih ke teknik pencitraan canggih untuk mengumpulkan petunjuk tentang di mana dan kapan terjadi kesalahan pada mitokondria tersebut.

Wawasan Baru dan Arah Masa Depan

“Kami mendapat terobosan besar ketika kami melihat bahwa mtDNA berada di dalam struktur membran misterius setelah meninggalkan mitokondria—setelah menyatukan semua potongan teka-teki, kami menyadari bahwa struktur tersebut adalah endosom,” kata penulis pertama Laura Newman, mantan peneliti. peneliti pascadoktoral di Laboratorium Shadel dan asisten profesor saat ini di Universitas Virginia. “Penemuan ini akhirnya membawa kita pada kesadaran bahwa mtDNA telah dibuang dan, dalam prosesnya, sebagian darinya bocor.”

Tim menemukan proses yang dimulai dengan kegagalan fungsi replikasi mtDNA yang menyebabkan massa protein yang mengandung mtDNA yang disebut nukleoid menumpuk di dalam mitokondria. Menyadari kerusakan ini, sel kemudian mulai menghilangkan nukleoid yang menghentikan replikasi dengan mengangkutnya ke endosom, kumpulan organel yang menyortir dan mengirimkan materi seluler untuk pembuangan permanen. Endosom menjadi kelebihan beban dengan nukleoid ini, menyebabkan kebocoran, dan mtDNA tiba-tiba keluar dari dalam sel. Sel menandai mtDNA sebagai DNA asing—sama seperti sel menandai a virusDNA—dan memulai jalur cGAS-STING penginderaan DNA yang menyebabkan peradangan.

“Dengan menggunakan alat pencitraan canggih kami untuk menyelidiki dinamika mitokondria dan pelepasan mtDNA, kami telah menemukan mekanisme pelepasan mtDNA yang benar-benar baru,” kata rekan penulis Uri Manor, mantan direktur Waitt Advanced Biophotonics Core di Salk dan asisten profesor saat ini. di UC San Diego. “Ada begitu banyak pertanyaan lanjutan yang tidak sabar untuk kami tanyakan, seperti bagaimana interaksi lain antar organel mengendalikan jalur kekebalan bawaan, bagaimana berbagai jenis sel melepaskan mtDNA, dan bagaimana kita dapat menargetkan jalur baru ini untuk mengurangi peradangan selama penyakit. dan penuaan.”

Para peneliti berharap dapat memetakan lebih lanjut jalur kompleks pembuangan mtDNA dan aktivasi kekebalan tubuh, termasuk keadaan biologis apa—seperti disfungsi replikasi mtDNA dan infeksi virus—yang diperlukan untuk memulai jalur tersebut dan apa dampak hilirnya terhadap kesehatan manusia. Mereka juga melihat peluang untuk inovasi terapeutik menggunakan jalur ini, yang mewakili target seluler baru untuk mengurangi peradangan.

Referensi: “Stres replikasi DNA mitokondria membentuk jalur pembuangan nukleoid endosom yang rentan terhadap aktivasi sistem kekebalan bawaan” 8 Februari 2024, Biologi Sel Alam.
DOI: 10.1038/s41556-023-01343-1

Penulis lain termasuk Sammy Weiser Novak, Gladys Rojas, Nimesha Tadepalle, Cara Schiavon, Christina Towers, Matthew Donnelly, Sagnika Ghosh, Sienna Rocha, dan Ricardo Rodriguez-Enriquez dari Salk; Danielle Grotjahn dan Michaela Medina dari The Scripps Research Institute; Marie-Ève ​​​​Tremblay dari Universitas Victoria di Kanada; Joshua Chevez dari UC San Diego; dan Ian Lemersal dari Institut Imunologi La Jolla.

Pekerjaan ini didukung oleh Institut Kesehatan Nasional (R01 AR069876, P30AG068635, 1K99GM141482, 1F32GM137580, T32GM007198, 5R00CA245187, dan 5R00CA245187-04S1), Inisiatif Allen-AHA dalam Kesehatan Otak dan Penghargaan Gangguan Kognitif (19PABH13461000 0H), Penghargaan NeuroNex dari National Science Foundation (2014862), Chan-Zuckerberg Penghargaan Ilmuwan Pencitraan Inisiatif, LIFE Foundation, Yayasan George E. Hewitt untuk Beasiswa Postdoctoral Penelitian Medis, Yayasan Paul F. Glenn untuk Beasiswa Postdoctoral Penelitian Medis, Penghargaan Cendekiawan Postdoctoral Salk Pioneer Fund, Waitt Foundation, Universitas Yale Pusat Pencitraan Seluler dan Molekuler Fakultas Kedokteran, Ketua Penelitian Kanada (Tingkat 2) di Neurobiologi Penuaan dan Kognisidan Yayasan Inovasi Kanada John R. Evans Leaders Fund (hibah 39965).