Para ilmuwan di Buck Institute menemukan bahwa gen OXR1 adalah kunci dari efek menguntungkan dari pembatasan pola makan terhadap kesehatan otak dan umur. Penelitian mereka menunjukkan bahwa pembatasan pola makan meningkatkan mekanisme seluler di neuron, menawarkan target baru untuk mengobati penyakit neurodegeneratif terkait usia. Kredit: SciTechDaily.com
Mekanisme ini memberikan target terapi potensial untuk memperlambat penuaan dan penyakit neurodegeneratif terkait usia.
Membatasi kalori diketahui dapat meningkatkan kesehatan dan memperpanjang umur, namun sebagian besar cara kerjanya masih menjadi misteri, terutama mengenai cara melindungi otak. Ilmuwan Buck telah menemukan peran gen yang disebut OKR1 hal ini diperlukan untuk perpanjangan umur seperti yang terlihat pada pembatasan pola makan dan penting untuk penuaan otak yang sehat.
“Ketika orang membatasi jumlah makanan yang mereka makan, mereka biasanya mengira hal itu mungkin berdampak pada saluran pencernaan atau penumpukan lemak, namun belum tentu berdampak pada otak,” kata Kenneth Wilson, Ph.D., Buck postdoc dan first pengarang. penelitian tersebut, dipublikasikan secara online pada 11 Januari 2024, di Komunikasi Alam. “Ternyata ini adalah gen penting di otak.”
Pembatasan Diet, Penuaan, dan Perlindungan Saraf
Tim juga menunjukkan mekanisme seluler terperinci tentang bagaimana pembatasan pola makan dapat menunda penuaan dan memperlambat perkembangan penyakit neurodegeneratif. Penelitian yang dilakukan pada lalat buah dan sel manusia ini juga mengidentifikasi target terapi potensial untuk memperlambat penuaan dan penyakit neurodegeneratif terkait usia.
“Kami menemukan respons spesifik neuron yang memediasi perlindungan saraf dari pembatasan pola makan,” kata Profesor Buck Pankaj Kapahi, Ph.D., salah satu penulis senior studi tersebut. “Strategi seperti puasa intermiten atau pembatasan kalori, yang membatasi nutrisi, dapat meningkatkan kadar gen ini untuk memediasi efek perlindungannya.”
“Gen merupakan faktor penting dalam ketahanan otak yang melindungi terhadap penuaan dan penyakit saraf,” kata Profesor Buck Lisa Ellerby, Ph.D., salah satu penulis senior studi tersebut.
Variabilitas Genetik dalam Respons Makanan
Anggota tim sebelumnya telah mendemonstrasikan mekanisme yang meningkatkan umur dan rentang kesehatan dengan pembatasan pola makan, namun terdapat begitu banyak variabilitas dalam respons terhadap pengurangan kalori pada berbagai individu dan jaringan sehingga jelas bahwa masih banyak proses yang belum ditemukan yang berperan. Proyek ini dimulai untuk memahami mengapa orang yang berbeda merespons diet dengan cara yang berbeda.
Tim memulai dengan memindai sekitar 200 strain lalat dengan latar belakang genetik berbeda. Lalat dipelihara dengan dua pola makan yang berbeda, baik pola makan normal maupun pola makan terbatas, yaitu hanya 10% dari nutrisi normal. Para peneliti mengidentifikasi lima gen yang memiliki varian spesifik yang secara signifikan mempengaruhi umur panjang di bawah pembatasan pola makan. Dari jumlah tersebut, dua di antaranya memiliki kesamaan genetika manusia.
Tim memilih satu gen untuk dieksplorasi secara menyeluruh, yang disebut “moster” (mtd) pada lalat buah dan “Ketahanan Oksidasi 1” (OKR1) pada manusia dan tikus. Gen ini melindungi sel dari kerusakan oksidatif, namun mekanisme fungsi gen ini masih belum jelas. Hilangnya OKR1 pada manusia menyebabkan cacat neurologis yang parah dan kematian dini. Pada tikus, ekstra OKR1 meningkatkan kelangsungan hidup dalam model amyotrophic lateral sclerosis (ALS).
Menghubungkan Penuaan Otak, Degenerasi Saraf, dan Usia
Untuk mengetahui bagaimana gen yang aktif dalam neuron mempengaruhi umur keseluruhan, tim melakukan serangkaian tes mendalam. Mereka menemukannya OKR1 mempengaruhi kompleks yang disebut retromer, yang merupakan kumpulan protein yang dibutuhkan untuk mendaur ulang protein seluler dan lipid. Retromer adalah mekanisme penting dalam neuron karena menentukan nasib semua protein yang dibawa ke dalam sel, kata Wilson. Disfungsi retromer telah dikaitkan dengan penyakit neurodegeneratif terkait usia yang terutama terlindungi dari pembatasan pola makan Alzheimer dan penyakit Parkinson.
Secara keseluruhan, hasil penelitian mereka menunjukkan bagaimana pembatasan pola makan memperlambat penuaan otak melalui tindakan mtd/OKR1 dalam mempertahankan retromer. “Penelitian ini menunjukkan bahwa jalur retromer, yang terlibat dalam penggunaan kembali protein seluler, memiliki peran penting dalam melindungi neuron ketika nutrisi terbatas,” kata Kapahi. Tim menemukan hal itu mtd/OKR1 mempertahankan fungsi retromer dan diperlukan untuk fungsi saraf, penuaan otak yang sehat, dan perpanjangan umur yang terlihat dengan pembatasan diet.
“Pola makan mempengaruhi gen-gen ini. Dengan makan lebih sedikit, Anda sebenarnya meningkatkan mekanisme pengurutan protein yang tepat dalam sel Anda, karena sel Anda meningkatkan ekspresi protein tersebut OKR1kata Wilson.
Tim juga menemukan peningkatan itu mtd pada lalat menyebabkan mereka hidup lebih lama, sehingga peneliti berspekulasi bahwa pada manusia terdapat ekspresi berlebih OKR1 dapat membantu memperpanjang umur. “Langkah kami selanjutnya adalah mengidentifikasi senyawa spesifik yang meningkatkan kadarnya OKR1 selama penuaan untuk menunda penuaan otak,” kata Ellerby.
“Mudah-mudahan dari sini kita bisa mendapatkan lebih banyak wawasan tentang mengapa otak kita mengalami kemunduran,” kata Wilson.
“Diet berdampak pada semua proses dalam tubuh Anda,” katanya. “Saya rasa penelitian ini mendukung upaya untuk mengikuti pola makan yang sehat, karena apa yang Anda makan akan memiliki dampak yang lebih besar dari yang Anda tahu.”
Referensi: “OXR1 mempertahankan retromer untuk menunda penuaan otak di bawah pembatasan diet” oleh Kenneth A. Wilson, Sudipta Bar, Eric B. Dammer, Enrique M. Carrera, Brian A. Hodge, Tyler AU Hilsabeck, Joanna Bons, George W. Brownridge III , Jennifer N. Beck, Jacob Rose, Melia Granath-Panelo, Christopher S. Nelson, Grace Qi, Akos A. Gerencser, Jianfeng Lan, Alexandra Afenjar, Geetanjali Chawla, Rachel B. Brem, Philippe M. Campeau, Hugo J. Bellen , Birgit Schilling, Nicholas T. Seyfried, Lisa M. Ellerby dan Pankaj Kapahi Komunikasi Alam.
DOI: 10.1038/s41467-023-44343-3
Peneliti Buck lain yang terlibat dalam penelitian ini adalah: Sudipta Bar, Enrique Carrera, Brian Hodge, Tyler Hilsabeck, Joanna Bons, George Brownridge III, Jennifer Beck, Jacob Rose, Melia Granath-Panelo, Christopher Nelson, Grace Qi, Akos Gerencser, Jianfeng Lan , Rachel Brem, dan Birgit Schilling.
Pekerjaan ini sebagian didukung oleh pendanaan dari Institut Kesehatan Nasional (NIH), Larry L. Hillblom Foundation, dan Pusat Kompetensi Penelitian Nasional (NCCR).
NewsRoom.id
