Kegagalan Energi Dibalik Penyakit Neurodegeneratif

Jalur utama yang diidentifikasi tentang bagaimana penipisan mitokondria aksonal mengganggu autophagy.

Para peneliti dari Tokyo Metropolitan University telah mengidentifikasi bagaimana protein berkumpul secara tidak normal di neuron, yang merupakan ciri khas penyakit neurodegeneratif Alzheimer. Mereka menggunakan lalat buah untuk menunjukkan bahwa penipisan mitokondria di akson dapat secara langsung menyebabkan akumulasi protein. Pada saat yang sama, sejumlah besar protein yang disebut eIF2β ditemukan. Mengembalikan kadar ke normal menyebabkan pemulihan daur ulang protein. Temuan ini menjanjikan pengobatan baru untuk penyakit neurodegeneratif.

Pabrik Seluler: Produksi dan Penguraian Protein

Setiap sel dalam tubuh kita adalah pabrik yang sibuk, tempat protein terus-menerus diproduksi dan dipecah. Setiap perubahan atau penyimpangan dalam tahap produksi atau daur ulang dapat menyebabkan penyakit serius. Penyakit neurodegeneratif seperti Alzheimer dan Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), misalnya, diketahui disertai dengan penumpukan protein abnormal pada neuron. Namun, pemicu di balik akumulasi ini masih belum diketahui.

Penelitian Menggunakan Lalat Buah Drosophila

Sebuah tim yang dipimpin oleh Associate Professor Kanae Ando dari Tokyo Metropolitan University telah mencoba menentukan penyebab penumpukan protein abnormal dengan mempelajari lalat buah Drosophila, organisme model yang umum dipelajari dan memiliki banyak kesamaan dengan fisiologi manusia.

Mereka berfokus pada keberadaan mitokondria di akson, pelengkap seperti sulur panjang yang memanjang dari neuron dan membentuk koneksi penting yang memungkinkan sinyal dikirim ke dalam otak kita. Diketahui bahwa kadar mitokondria di akson dapat menurun seiring bertambahnya usia, dan seiring berkembangnya penyakit neurodegeneratif.

Temuan tentang Penipisan Mitokondria dan Akumulasi Protein

Kini, tim telah menemukan bahwa penipisan mitokondria di akson berdampak langsung pada penumpukan protein. Mereka menggunakan modifikasi genetik untuk menekan produksi milton, protein kunci dalam pengangkutan mitokondria sepanjang akson.

Ditemukan bahwa hal ini menyebabkan tingkat penumpukan protein yang tidak normal pada neuron lalat buah, akibat cacat pada autophagy, yaitu daur ulang protein dalam sel.

Melalui analisis proteomik, mereka dapat mengidentifikasi peningkatan regulasi eIF2β yang signifikan, subunit kunci dari kompleks protein eIF2 yang bertanggung jawab untuk inisiasi produksi (atau translasi) protein. Subunit eIF2α juga ditemukan dimodifikasi secara kimia. Kedua masalah ini menghambat tindakan eIF2 yang sehat.

Implikasi Pengobatan Penyakit Neurodegeneratif

Yang penting, dengan menekan kadar eIF2β secara artifisial, tim menemukan bahwa mereka dapat memulihkan autophagy yang hilang dan mendapatkan kembali beberapa fungsi saraf yang terganggu oleh hilangnya mitokondria aksonal. Hal ini tidak hanya menunjukkan bahwa penipisan mitokondria di akson dapat menyebabkan akumulasi protein abnormal, tetapi hal ini terjadi melalui peningkatan regulasi eIF2β.

Seiring bertambahnya usia populasi dan prevalensi kondisi neurodegeneratif yang terus meningkat, temuan tim ini memberikan langkah penting dalam mengembangkan terapi untuk memerangi penyakit serius ini.

Referensi: “Distribusi aksonal mitokondria mempertahankan autophagy neuron selama penuaan melalui eIF2β” oleh Kanako Shinno, Yuri Miura, Koichi M. Iijima, Emiko Suzuki dan Kanae Ando, ​​​​25 Maret 2024, hidup.
DOI: 10.7554/eLife.95576.1

Pekerjaan ini didukung oleh Hibah Penelitian Ilmiah Sasakawa (2021-4087), Yayasan Sains Takeda, Hibah Yayasan Hoansha, penghargaan penelitian dari Yayasan Penuaan dan Kesehatan Jepang, dan Yayasan Novartis (Jepang) untuk Promosi Sains, Hibah Bantuan Penelitian Ilmiah Penelitian Menantang (Eksplorasi) (Hibah JSPS KAKENHI Nomor 19K21593), NIG-JOINT (Lembaga Genetika Nasional, 71A2018, 25A2019), dan Dana Penelitian Strategis TMU untuk Keterlibatan Sosial.