Sebuah studi baru-baru ini yang melibatkan pemodelan komputasi oleh para peneliti dari empat institusi di Boston telah memberikan wawasan baru tentang bagaimana ketamin mempengaruhi fungsi otak, khususnya pada depresi yang resistan terhadap pengobatan. Dengan merinci interaksi obat dengan reseptor NMDA di korteks otak dan mensimulasikan dampaknya terhadap aktivitas saraf, penelitian ini menawarkan pemahaman yang lebih jelas tentang mekanisme di balik perubahan keadaan gairah ketamin dan potensi manfaat terapeutiknya. Temuan ini dapat mengarah pada penerapan klinis yang lebih efektif dan pemahaman yang lebih baik tentang efek obat yang lebih luas terhadap dinamika jaringan otak.
Penelitian baru mengeksplorasi bagaimana efek ketamin pada neuron tunggal berkontribusi terhadap perubahan signifikan dalam fungsi jaringan otak.
Ketamine, yang diakui sebagai Obat Esensial oleh Organisasi Kesehatan Dunia, digunakan untuk berbagai tujuan termasuk sedasi, manajemen nyeri, anestesi umum, dan pengobatan depresi yang resistan terhadap pengobatan. Meskipun pengaruhnya terhadap aktivitas seluruh otak dan targetnya di dalam sel otak telah diketahui, hubungan antara aspek-aspek ini masih belum jelas. Sebuah studi baru-baru ini yang dilakukan oleh para peneliti di empat institusi di wilayah Boston menggunakan pemodelan komputasi untuk mengeksplorasi detail fisiologis yang sebelumnya diabaikan. Penelitian ini memberikan wawasan baru tentang mekanisme kerja ketamin.
“Pemodelan ini telah membantu menguraikan kemungkinan mekanisme di mana ketamin menghasilkan perubahan keadaan gairah serta manfaat terapeutiknya untuk mengobati depresi,” rekan penulis senior Emery N. Brown, Edward Hood Taplin Profesor Ilmu Saraf Komputasi dan Teknik Medis di The Picower Institut Pembelajaran dan Memori di DENGANserta ahli anestesi di MGH dan Profesor di Harvard Medical School.
Para peneliti dari MIT, Universitas Boston, Rumah Sakit Umum Massachusetts, dan Universitas Harvard mengatakan prediksi model mereka, yang diterbitkan pada 20 Mei Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasionaldapat membantu dokter memanfaatkan obat dengan lebih baik.
“Ketika dokter memahami apa yang terjadi secara mekanis ketika mereka memberikan obat, mereka mungkin dapat memanfaatkan mekanisme tersebut dan memanipulasinya,” kata penulis utama studi Elie Adam, seorang Ilmuwan Riset di MIT yang akan segera bergabung dengan fakultas Harvard Medical School dan meluncurkan laboratorium. di MGH. “Mereka mendapatkan pemahaman tentang bagaimana meningkatkan efek baik dari obat tersebut dan bagaimana mengurangi efek buruknya.”
Memblokir pintu
Kemajuan inti dari penelitian ini melibatkan pemodelan biofisik tentang apa yang terjadi ketika ketamin memblokir reseptor “NMDA” di korteks otak—lapisan luar tempat fungsi-fungsi utama seperti pemrosesan sensorik dan kognisi berlangsung. Memblokir reseptor NMDA memodulasi pelepasan neurotransmitter glutamat rangsang.
Ketika saluran (atau pintu masuk) saraf yang diatur oleh reseptor NMDA terbuka, biasanya saluran tersebut menutup secara perlahan (seperti pintu dengan penutup hidrolik yang mencegahnya terbanting), memungkinkan ion masuk dan keluar dari neuron, sehingga mengatur sifat listriknya. kata Adam. Tapi, saluran reseptor bisa diblokir oleh molekul. Pemblokiran oleh magnesium membantu mengatur aliran alami ion. Namun, ketamin merupakan penghambat yang sangat efektif.
Pemblokiran ini memperlambat penumpukan tegangan di membran neuron yang pada akhirnya menyebabkan neuron “menjadi massal,” atau mengirim pesan elektrokimia ke neuron lain. Gerbang NMDA menjadi tidak terblokir ketika tegangan menjadi tinggi. Saling ketergantungan tegangan, spiking, dan pemblokiran ini dapat melengkapi reseptor NMDA dengan aktivitas yang lebih cepat daripada laju penghentian yang lambat. Model tim ini melangkah lebih jauh dari model sebelumnya dengan menunjukkan bagaimana pemblokiran dan pelepasan ketamin memengaruhi aktivitas saraf.
Spektogram frekuensi ritme otak dari waktu ke waktu diprediksi oleh model tim. Setelah dosis pertama, kekuatan ritme otak ketamine gamma (warna lebih hangat) muncul. Kemudian seiring dengan peningkatan dosis, ritme gamma terganggu secara berkala, hanya menyisakan gelombang frekuensi sangat rendah, dan kemudian berlanjut kembali. Kredit: Elie Adam, Michelle McCarthy, Nancy Kopell dkk. Al.
“Rincian fisiologis yang biasanya diabaikan terkadang penting dalam memahami fenomena kognitif,” kata rekan penulis Nancy Kopell, seorang profesor matematika di BU. “Dinamika reseptor NMDA memiliki dampak yang lebih besar pada dinamika jaringan daripada yang diperkirakan sebelumnya.”
Dengan model mereka, para ilmuwan mensimulasikan bagaimana dosis ketamin yang berbeda mempengaruhi reseptor NMDA akan mengubah aktivitas jaringan otak model tersebut. Jaringan yang disimulasikan mencakup tipe neuron utama yang ditemukan di korteks: satu tipe rangsang dan dua tipe penghambatan. Hal ini membedakan antara interneuron “tonik” yang menghambat aktivitas jaringan dan interneuron “fasik” yang lebih responsif terhadap neuron rangsang.
Simulasi tim berhasil merekapitulasi gelombang otak nyata yang telah diukur melalui elektroda EEG pada kulit kepala seorang sukarelawan yang menerima berbagai dosis ketamin dan lonjakan saraf yang telah diukur pada hewan yang diberi perlakuan serupa yang telah menanamkan susunan elektroda. Pada dosis rendah, ketamin meningkatkan kekuatan gelombang otak pada rentang frekuensi gamma cepat (30-40 Hz). Pada dosis yang lebih tinggi yang menyebabkan ketidaksadaran, gelombang gamma ini secara berkala terganggu oleh keadaan “turun” di mana hanya gelombang delta frekuensi sangat lambat yang terjadi. Gangguan berulang pada gelombang frekuensi tinggi inilah yang dapat mengganggu komunikasi di seluruh korteks hingga mengganggu kesadaran.
Tapi bagaimana caranya? Temuan Utama
Yang penting, melalui simulasi, mereka menjelaskan beberapa mekanisme utama dalam jaringan yang akan menghasilkan dinamika ini.
Prediksi pertama adalah ketamin dapat menghambat aktivitas jaringan dengan mematikan interneuron penghambat tertentu. Pemodelan menunjukkan bahwa kinetika pemblokiran dan pelepasan blokir alami dari reseptor NMDA dapat memungkinkan arus kecil masuk ketika neuron tidak melonjak. Banyak neuron dalam jaringan yang berada pada tingkat eksitasi yang tepat akan mengandalkan arus ini untuk melonjak secara spontan. Namun, ketika ketamin merusak kinetika reseptor NMDA, maka arus listrik akan mati, sehingga neuron tertekan. Dalam model tersebut, meskipun ketamin sama-sama merusak semua neuron, neuron penghambat toniklah yang mati karena berada pada tingkat eksitasi tersebut. Hal ini melepaskan neuron lain, rangsang atau penghambat dari penghambatannya sehingga memungkinkan neuron tersebut melonjak dengan kuat dan menyebabkan keadaan otak ketamin yang tereksitasi. Peningkatan eksitasi jaringan kemudian dapat menyebabkan pemblokiran (dan pemblokiran ulang) reseptor NMDA di neuron secara cepat, sehingga menyebabkan ledakan lonjakan.
Prediksi lainnya adalah semburan ini menjadi tersinkronisasi dengan gelombang frekuensi gamma yang terlihat pada ketamin. Bagaimana? Tim menemukan bahwa interneuron penghambat fasa distimulasi oleh berbagai masukan neurotransmitter glutamat dari neuron rangsang dan dibubuhi atau ditembakkan dengan kuat. Ketika mereka melakukannya, mereka mengirimkan sinyal penghambatan neurotransmitter GABA ke neuron rangsang yang memadamkan stimulus, hampir seperti seorang guru taman kanak-kanak yang menenangkan seluruh kelas yang penuh dengan anak-anak yang bersemangat. Sinyal berhenti tersebut, yang mencapai semua neuron rangsang secara bersamaan, hanya bertahan selama itu, pada akhirnya menyinkronkan aktivitas mereka, menghasilkan gelombang otak gamma yang terkoordinasi.
“Temuan bahwa reseptor sinaptik individu (NMDA) dapat menghasilkan osilasi gamma dan bahwa osilasi gamma ini dapat mempengaruhi gamma pada tingkat jaringan adalah hal yang tidak terduga,” kata rekan penulis Michelle McCarthy, asisten profesor matematika di BU. “Ini ditemukan hanya dengan menggunakan model fisiologis rinci dari reseptor NMDA. Tingkat detail fisiologis ini mengungkapkan skala waktu gamma yang biasanya tidak terkait dengan reseptor NMDA.”
Lalu bagaimana dengan kondisi down periodik yang terjadi pada dosis ketamin yang lebih tinggi dan menyebabkan ketidaksadaran? Dalam simulasi, aktivitas frekuensi gamma dari neuron rangsang tidak dapat dipertahankan terlalu lama karena terganggunya kinetika reseptor NMDA. Neuron rangsang pada dasarnya menjadi lelah karena penghambatan GABA pada interneuron fasik. Hal itu mengakibatkan kondisi down. Namun kemudian, setelah sel berhenti mengirimkan glutamat ke interneuron fasik, sel tersebut berhenti memproduksi sinyal penghambatan GABA. Hal ini memungkinkan neuron rangsang pulih dan memulai siklus baru.
Koneksi antidepresan?
Model tersebut membuat prediksi lain yang mungkin membantu menjelaskan bagaimana ketamin memberikan efek antidepresannya. Hal ini menunjukkan bahwa peningkatan aktivitas gamma ketamin dapat meningkatkan aktivitas gamma di antara neuron yang mengekspresikan peptida yang disebut VIP. Peptida ini telah terbukti memiliki efek meningkatkan kesehatan, seperti mengurangi peradangan, yang bertahan lebih lama dibandingkan efek ketamin pada reseptor NMDA. Tim peneliti mengusulkan bahwa pemberian ketamin pada neuron ini dapat meningkatkan pelepasan peptida bermanfaat, seperti yang diamati ketika sel-sel ini distimulasi dalam percobaan. Hal ini juga menunjukkan bahwa fitur terapeutik ketamin mungkin lebih dari sekadar efek antidepresan. Namun, tim peneliti mengakui bahwa hubungan ini bersifat spekulatif dan menunggu validasi eksperimental tertentu.
“Pemahaman bahwa kerusakan sub-seluler pada reseptor NMDA dapat menyebabkan peningkatan osilasi gamma adalah dasar teori baru tentang bagaimana ketamin dapat bekerja untuk mengobati depresi,” kata Kopell.
Referensi: “Ketamin dapat menghasilkan dinamika osilasi dengan menggunakan mekanisme yang bergantung pada kinetika reseptor NMDA” oleh Elie Adam, Marek Kowalski, Oluwaseun Akeju, Earl K. Miller, Emery N. Brown, Michelle M. McCarthy dan Nancy Kopell, 20 Mei 2024, Prosiding Akademi Ilmu Pengetahuan Nasional.
DOI: 10.1073/pnas.2402732121
Rekan penulis tambahan studi ini adalah Marek Kowalski, Oluwaseun Akeju, dan Earl K. Miller.
Yayasan JPB, Institut Pembelajaran dan Memori Picower, Pusat Otak Sosial Simons, itu Institut Kesehatan NasionalGeorge J. Elbaum (MIT '59, SM '63, PhD '67), Mimi Jensen, Diane B. Greene (MIT, SM '78), Mendel Rosenblum, Bill Swanson, dan donor tahunan untuk Anesthesia Initiative Fund mendukung penelitian ini .
NewsRoom.id
